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細胞療法的風(fēng)，再一次刮起來了

2024-03-07 點擊量：697

2024年，大概是細胞療法復(fù)蘇的井噴之年。

2023年下半年，這一復(fù)蘇趨勢就有抬頭跡象。先是在6月，禮來宣布宣布以3.096億美元溢價400%收購糖尿病細胞療法公司Sigilon；而在12月，阿斯利康溢價86%破紀(jì)錄全資收購中國細胞療法Biotech亙喜生物。

2024年僅過去不到2個月，在細胞療法領(lǐng)域已經(jīng)發(fā)生了大量的融資和BD事件，潛在總金額超過30億美元，是年內(nèi)全球最活躍的前沿療法領(lǐng)域之一。

另一方面，從海外CGT賣水人龍頭的業(yè)績上調(diào)指引也能窺見趨勢：細胞和基因治療CDMO公司Oxford Biomedica最新更新的業(yè)務(wù)指引顯示，由于訂單增長，至2026年底預(yù)計公司三年收入復(fù)合年增長率超過30%。

實際上，這兩年細胞療法過的并不如意。

GSK放棄細胞療法、多家Biotech臨床遇挫或倒閉、FDA調(diào)查已商業(yè)化細胞療法的致癌風(fēng)險并賦予黑框等影響均讓細胞療法的投融資和市場關(guān)注度遭遇低谷，但現(xiàn)在并不是悲觀的時候，新的一波高潮可能到來。

細胞治療為什么依舊是很多MNC的愛？

盡管目前已商業(yè)化的自體CAR-T有諸如制造成本高、流程長、神經(jīng)毒性大等這樣那樣的問題，但依舊不妨礙跨國大藥企對細胞治療資產(chǎn)“買買買”的熱忱，其中核心邏輯幾何？

1、政策支持和細胞療法無限的可能性：首先，2023年美國政府明確將細胞療法被列為“促進人類健康”板塊的重點項目，并且為細胞療法梳理了兩個具體目標(biāo)，一是提高細胞療法的治療效果，5年內(nèi)使患者的細胞活性達到至少75%；二是擴大細胞治療規(guī)模和可及性，20年內(nèi)將細胞療法的制造成本降低10倍。

另一方面，就已當(dāng)前應(yīng)用的自體CAR-T療法已經(jīng)在各大血液瘤適應(yīng)癥展現(xiàn)出了超強的療效，而進入到商業(yè)化倒計時的TIL細胞療法也捅破了細胞療法無法攻克實體瘤的窗戶紙，隨著細胞療法的不斷發(fā)展，這一治療領(lǐng)域有望將手伸至實體瘤、自免等領(lǐng)域，同時當(dāng)前的生產(chǎn)困境也被研發(fā)者認為在未來能夠通過新一代療法手段解決。

2、專注優(yōu)勢化帶來的頭部效應(yīng)：可以看到，近一年來在細胞療法的管線引進和資產(chǎn)收購上花大錢的諾華、阿斯利康、吉利德、BMS和強生這幾家MNC均具備這幾個特征之一，包括已有CAR-T商業(yè)化管線、有大規(guī)模商業(yè)化或新建產(chǎn)能。

上述具備前者條件的，無論是在市產(chǎn)品銷售好壞，都不愿意放棄細胞治療這一“肥肉”；而具備后者條件的則是想豐富自身下一代產(chǎn)品管線，以實現(xiàn)規(guī)模效應(yīng)或者彎道超車。

3、配套、患者教育和品牌樹立：眾所周知細胞治療往往不是一款產(chǎn)品，而是一套治療流程，如最近獲加速批準(zhǔn)的TIL細胞療法其需要配套IL-2進行使用培養(yǎng)，潛在能帶動MNC產(chǎn)品矩陣中其他產(chǎn)品的銷售；

另一方面，目前血液瘤在歐美已成“慢病”，大部分生存期較長，甚至可達數(shù)十年，所以細胞療法的好療效能夠使醫(yī)生和患者對藥企品牌植入較強心智，達到非常好的品牌宣傳效果。

最重要的是，未來生產(chǎn)成本問題的解決，能夠讓擁有細胞療法技術(shù)積累和生產(chǎn)積累的藥企，成為一個不折不扣的“印鈔機”，這顯然是一盤大旗。

全新的里程碑突破：TIL與TCR-T

細胞療法領(lǐng)域即將在2024年有兩大全新突破，第一個已經(jīng)實現(xiàn)，即TIL療法Amtagvi治療黑色素瘤獲得FDA加速獲批上市。

Amtagvi的獲批，對于細胞療法領(lǐng)域里程碑式的意義不僅在于對于實體瘤的突破，并且在療效和生產(chǎn)讓投資者看到了“細胞治療迭代成藥”的曙光。

1）晚期黑色素瘤患者的突破性獲益：據(jù)一份統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，晚期黑色素瘤患者5年生存率為10-15%，平均生存期約為0.5-1年左右；而Iovance公司的Amtagvi注冊性臨床面對的是極度晚期無藥可用的黑色素瘤患者，錄得了13.9個月的中位總生存期，且分別有28.4%、21.9%的患者活到了3年和4年后。

2）獲取來源和制備方式的差異：與CAR-T相比，CAR-T和TCR-T其發(fā)揮作用主力是通過基因轉(zhuǎn)染技術(shù)改造的外周血T細胞，是特殊手段進行修飾的；而TIL的免疫細胞的主力來自于腫瘤組織，是特定腫瘤細胞分離出腫瘤浸潤淋巴細胞，是經(jīng)歷篩選而非修飾的，其識別殺傷能力更強。

Amtagvi之后，我們可能迎來下一個細胞治療領(lǐng)域的再突破。

2023年12月，TCR-T細胞療法先驅(qū)Adaptimmune宣布已完成向美國FDA完成提交Afami-cel的BLA滾動遞交，用于治療晚期滑膜肉瘤，其有望在2024Q3獲批。

Afami-cel盡管是全球獲批的第二款TCR-T療法，但是對于“排名”，市場上也有爭議（有人覺得首款Kimmtrak并不是真正意義上的TCR-T療法）。

不過，Afami-cel的出現(xiàn)也為晚期滑膜肉瘤患者帶去了新希望，2023年6月ASCO公布的SPEARHEAD-1試驗數(shù)據(jù)顯示，在晚期滑膜肉瘤患者中位總生存期(mOS)約為17個月（一般晚期滑膜肉瘤患者的生存期在3個月到1年）。

TIL療法和TCR-T療法的連續(xù)突破，為下注新一代細胞療法的資本和藥企帶來了更強烈的信心。

無限的可能：自免與抗衰

實體瘤的突破之外，自免領(lǐng)域是細胞治療研發(fā)者和資金重點突擊的方向。

CAR-T治療自免疾病，有合理機理進行支撐，如目前開發(fā)最多的適應(yīng)癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）。SLE疾病的發(fā)生與身體免疫系統(tǒng)過強有著密切關(guān)系，通常表現(xiàn)形式為T淋巴細胞和B淋巴細胞的高度活化和功能異常。而機理表明，CAR-T療法會耗盡或消滅B細胞，并且CAR-T細胞在人體內(nèi)長期存在，也可使得SLE患者在注射CAR-T后實現(xiàn)SLE癥狀的長期緩解。

現(xiàn)有無論是德國巴伐利亞癌癥研究中心還是埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)的CD19 CAR-T針對SLE試驗表明，患者持續(xù)緩解時間長達15-17個月，并且均實現(xiàn)了完全緩解。

從全球針對自免疾病的臨床數(shù)量，也能看到該領(lǐng)域的火熱。諾華、阿斯利康以及大量初創(chuàng)公司，都在這個賽道上同臺競技；同時值得注意的是，以CD19 CAR-T產(chǎn)品（主適應(yīng)癥為狼瘡性腎炎）的Kyverna公司在近期實現(xiàn)了IPO的同時，獲得了市場資金格外的青睞（原本計劃募資2億美元，實際募集3.19億美元）。

（適應(yīng)癥為SLE的臨床階段細胞療法）

除了自身免疫疾病以外，細胞療法更大的遠景或許在“抗衰”。

2024年1月冷泉港實驗室的Corina Amor等人發(fā)表的論文指出，CAR-T細胞靶向衰老細胞高表達的蛋白，可選擇性清除衰老細胞，在讓老年小鼠恢復(fù)活力用時，也讓年輕小鼠衰老得更慢。

細胞療法有“抗衰”潛力并不是首次被提出，2023年8月一篇論文指出，靶向G2D CAR-T細胞療法可作為高效、選擇性的抗衰老療法，用于治療衰老和與衰老驅(qū)動的年齡相關(guān)疾病。

從GLP-1類藥物醫(yī)美市場的潛力就能預(yù)判到，抗衰市場，將會是一個核彈級別的市場。

結(jié)語：細胞療法的風(fēng)，再一次的刮起來了，但機會注定還是不在中國市場，但目標(biāo)是海外市場的中國Biotech們，未嘗不是一個歷史性的機會。