人類的衰老是一個復雜的生理過程，伴隨著衰老相關性疾病的發(fā)生，譬如癌癥、II型糖尿病、自身免疫性疾病、感染、心腦血管疾病等。其主要發(fā)病因素之一是免疫衰退。免疫系統的衰退削弱了機體對腫瘤和病原體的抵抗力，同時增加了自身免疫的風險而引起慢性炎癥狀態(tài)。近十年來，發(fā)達國家年齡65歲以上的人群增加了10%以上，預計在2030年超過20%。免疫細胞技術在清除衰老細胞和治療惡性腫瘤中有明顯的作用，為衰老相關性疾病的預防和治療提供了有效方法。NK細胞刺激和恢復機體新生細胞的產生，提高細胞活性，改善細胞質量，防止和延緩細胞的病變，恢復細胞、器官和免疫系統的功能，從而達到疾病預防、康復以及對抗衰老的目的。
衰老是一個復雜的現象，以進行性的生理功能和組織內環(huán)境穩(wěn)定能力下降為特征，導致退化性疾病和死亡的發(fā)生率增加。有關衰老的學說很多，包括基因學說、細胞突變學說、自由基理論，以及神經內分泌學說等。近年來很多學者注意到免疫與衰老的關系，提出了衰老的免疫學說。衰老在機體的細胞和系統水平上表現出明顯的變化。細胞水平衰老的特點是分裂細胞的細胞周期阻滯，各種形式的細胞損傷或者壓力能夠誘發(fā)細胞衰老。此外，衰老細胞通常下調增殖相關的基因，高表達炎癥因子和其他調節(jié)免疫反應的分子。衰老引起的最明顯的現象是免疫系統的失調，包括免疫衰退和慢性炎癥。免疫系統的衰退削減了針對腫瘤細胞和病原體的免疫保護作用，同時慢性炎癥狀態(tài)增加了自身免疫性疾病的風險。因此，人類衰老表現為衰老相關性疾病的發(fā)病率增高，例如腫瘤、代謝性綜合癥、自身免疫性疾病、感染、心腦血管疾病和神經退行性病變。因此有人稱衰老是一種流行性免疫病。固有性免疫系統是機體的第一道防御機制，獲得性免疫系統是針對抗原的特異性免疫反應。和大多數的生物過程一樣，衰老同時影響獲得性和固有性免疫系統。免疫系統的衰老是一個多因素的級聯事件，不同類型的免疫細胞表現出不同的敏感性。值得注意的是免疫衰退還存在性別差異。IFN-Y在人類有重要的保護作用，對固有免疫和獲得性免疫有多種調節(jié)效應，到老年期IFN-Y的產生有明顯的變化。體外試驗表明老年婦女的T細胞比老年男性的T細胞能夠產生更多的IFN-Y，甚至比健康年輕人的T細胞產生的還多。也許，這是女性平均壽限高于男性的原因之一。固有免疫反應是非特異和沒有免疫記憶的，對病原體反應最早。固有免疫主要包括單核/巨噬細胞、NK細胞和自然殺傷T細胞（NKT)、樹突細胞、中性粒細胞等組成，它們隨著年齡增長有明顯的變化。以NK細胞為例，老年人的NK細胞數增加，但是從每個細胞產生細胞因子和趨化因子的水平衡量，其NK細胞毒性下降，抗體依賴的細胞毒性不變。衰老的NK細胞殺傷毒力降低，成熟障礙，T-bet和Eomes表達明顯下降。在IL-2刺激下，衰老的NK細胞分泌IFN-Y和IFN-a不足，分泌較多的IL-1,IL-4,IL-6,IL-8,IL-10,and TNF-a。研究表明NK細胞毒性變化與老年人鋅平衡失調有關，補鋅后NK細胞的功能可以明顯改善。免疫細胞與抗衰老：早期研究顯示，隨著年齡的增長，衰老的T細胞在脾臟聚積，引起免疫衰退。動物實驗證實，和對照組相比，接受老年鼠的脾臟細胞后，年輕鼠出現生存期縮短。另一個實驗顯示，自身或者異體匹配的年輕的T細胞輸入到脾臟切除的老年鼠體內，可以明顯延長生存時間。因此有人設想將一個人青春期的免疫活性細胞低溫貯存，至其年老時再予輸回，修復衰退的免疫功能和延長生命。NK細胞技術及其作用機制：NK細胞是機體重要的免疫細胞，功能是清除癌變細胞、衰老細胞以及體內不正常細胞。NK細胞來源于造血干細胞，在骨髓內發(fā)育成熟。在外周血中約占淋巴細胞總數的10%～15%，脾內約有3%～4%，也可出現在肺臟、肝臟和腸粘膜，但在胸腺、淋巴結和胸導管中罕見。NK細胞的作用是通過釋放顆粒酶和激活死亡受體殺傷靶細胞。衰老的細胞高表達NK細胞受體NKG2D的多個配體和NK細胞受體LFA-1的配體ICAM-1，啟動激活NK細[32-33]胞的殺傷作用。研究表明，穿孔素介導的胞吐作用是NK細胞清除衰老細胞的主要機制。NK細胞與衰老細胞表面的受體結合，釋放穿孔素、顆粒酶和細胞因子，誘導細胞凋亡信號的產生，促使衰老/病變細胞走向凋亡，恢復體內微環(huán)境的平衡，減輕炎癥狀態(tài)。同時，刺激和恢復機體新生細胞的產生，提高細胞活性，改善細胞質量，防止和延緩細胞的病變，恢復細胞、器官和免疫系統的功能，從而達到疾病預防、康復以及對抗衰老的目的。在衰老相關性疾病中，隨著老齡化的迅速發(fā)展，老年人的腫瘤發(fā)病率增高，原因是復雜的，其中固有免疫和獲得性免疫系統的衰退是重要因素。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是一種新生物在機體有限的空間和時間內的進化過程，腫瘤細胞的基因組在腫瘤生活的微環(huán)境中與機體免疫系統磨合，共進化博弈，生存、發(fā)展或被限制、消滅。免疫系統在防御外來生物入侵的同時還承擔著維護機體的內部穩(wěn)定，對于異常的或喪失功能的細胞及時反應、處理。深入研究的結果提示免疫系統在腫瘤發(fā)展中起雙刃劍作用。除非免疫系統將功能失調的組織或細胞及時根除，慢性的免疫監(jiān)督可以導致腫瘤免疫雕塑，其結果可以有兩個方面：免疫逃逸和侵襲。即通過免疫編輯導致腫瘤免疫逃逸；通過不完全的炎癥反應促進腫瘤生長，兩種機制相互作用促進腫瘤的發(fā)展。因此及時清除衰老、病變的細胞，防止腫瘤的進一步發(fā)生、發(fā)展，是非常重要的環(huán)節(jié)。過繼性T細胞（ACT）技術：ACT主要包括TIL、TCR、CAR、LAK、CIK、DC、NK細胞等幾大類，是將免疫細胞輸注給患者以期增強抗腫瘤能力。T細胞能夠通過在血液中“游走巡查”找到腫瘤并定居在那里，而理論上來說，T細胞既能夠在體外擴增以達到臨床要求的數目，又能夠提供較持久的抗瘤效果。主要如下：自然殺傷細胞(NK）：NK細胞表面表達多種抑制性受體(例如Ly49A,Ly49C,Ly49G2和KLRG1)和激活性受體(例如NK1.1,Ly49D,Ly49H,NKG2D,NKp46)。臨床上異基因造血干細胞移植后，應用供體NK細胞治療血液腫瘤，增加造血干細胞植入，降低移植物排斥反應，增強抗白血病治療作用。選擇適當的NK細胞供者，可提高腫瘤治療效果。細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）：CIK是人體外周血中的T淋巴細胞，膜表面標志為CD3+和CD56+，抗瘤活性非MHC限制。CIK通過釋放穿孔素及顆粒酶而直接殺傷腫瘤細胞，或是通過分泌多種細胞因子而間接殺傷腫瘤細胞，除此之外還能通過激活凋亡基因誘導腫瘤細胞凋亡。CIK療法應用于清除殘余癌細胞，預防復發(fā)和轉移，降低放化療的毒副作用。樹突狀細胞（DCs）：DCs是獲得性免疫反應的主要成分，T細胞介導的腫瘤免疫主要依賴于特異性的DCs提呈腫瘤抗原，從而激活殺傷性T細胞。生成高效DCs的關鍵是腫瘤抗原的選擇和優(yōu)化的細胞培養(yǎng)條件，同時采用聯合免疫治療方案以達到治療腫瘤的目的。DC細胞療法并非對所有人都可行，其更偏向于個體精準化治療，對不同類型病患療效差異化顯著。腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）：TIL是最早的ACT回輸細胞，將TIL從腫瘤細胞中分離出來，在體外用IL-2擴增，再系統回輸給淋巴細胞清除的進展期黑色素瘤患者。結果顯示：TIL能夠通過MHC-I和T細胞受體（TCR）的相互作用識別細胞內的腫瘤抗原，患者臨床反應率50%~70%，甚至有22%見到了腫瘤完全退縮。T細胞受體（TCR）技術：TCR的作用機制是向普通T細胞中引入新的基因，使得新的T細胞能夠表達TCR從而有效識別腫瘤細胞，引導T細胞殺死腫瘤細胞。TCR技術受限于分離腫瘤特異性的抗原肽。逆轉錄病毒表達的識別黑色素瘤MART1抗原的aβTCR-T細胞首次在臨床上顯示效果。此外，TCR技術也在肝癌、乳腺癌、卵巢癌等治療中取得了一定的成效。嵌合抗原受體（CAR）技術：CAR是T細胞表面的嵌合抗原受體，通常包含胞外單鏈抗體識別區(qū)域和胞內的信號肽。CAR識別腫瘤抗原具有非MHC限制的特點，而且不需要進行抗原加工和呈遞。然而，只有少數的腫瘤特異性靶點能夠被識別，且嵌合抗體具有潛在的免疫原性。CAR-T首先被用于血液惡性腫瘤，目前最成功的成果就是識別CD19的CAR-T了，現在有27個臨床實驗研究CD19CAR-T治療血液腫瘤。但是在實體腫瘤中，CART進展有限。大多數的實體CARs僅有短暫的抗腫瘤活性。總之，免疫系統作為研究衰老的細胞和分子變化的基礎已受到越來越多學者的重視。應用免疫細胞技術增強免疫功能，延緩衰老進程和疾病發(fā)生，在國內外的應用中逐漸得到肯定。此外，在衰老相關性疾病的治療中，譬如免疫細胞技術在惡性腫瘤中的應用，越來越得到重視，取得了重大突破。參考文獻：
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