iCell Gene Therapeutics今天宣布其BCMA與CD19靶向復(fù)合嵌合抗原受體-T（BCMA-CD19 cCAR-T）細(xì)胞免疫療法的研究者發(fā)起臨床試驗(yàn)（IIT）的積極結(jié)果。

分析顯示，所有接受足量初始劑量cCAR-T治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）/狼瘡性腎炎（LN）患者，在治療3個(gè)月后體內(nèi)自身抗體呈現(xiàn)陰性，并在隨訪46個(gè)月時(shí)，均達(dá)到無(wú)癥狀和無(wú)藥物緩解（MFR）。

該試驗(yàn)結(jié)果同步發(fā)表在Annals of the Rheumatic Diseases期刊當(dāng)中?；诖朔e極結(jié)果，iCell計(jì)劃在美國(guó)和中國(guó)進(jìn)行該療法的進(jìn)一步臨床試驗(yàn)。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種可危及生命的自身免疫疾病，在全球范圍內(nèi)其發(fā)病率約為0.1%，患者主要為年輕女性。

SLE的主要特征包括適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的異常激活繼而產(chǎn)生大量自身抗體，導(dǎo)致多個(gè)器官（如腎臟、心臟、肺和皮膚）出現(xiàn)急/慢性炎癥和功能損傷，大部分患者需要終生接受治療。

LN是SLE最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。狼瘡性腎炎包含了一系列血管、腎小球與腎小管間質(zhì)病變，通常紅斑狼瘡患者在確診后10年內(nèi)會(huì)產(chǎn)生此類病變。LN與許多腎病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，包含需要進(jìn)行腎透析或腎臟移植的晚期腎病，以及腎病死亡等。

控制LN的方式大多是借由誘導(dǎo)療法以達(dá)成緩解，以及長(zhǎng)期的維持治療以避免復(fù)發(fā)。目前尚無(wú)獲批療法可協(xié)助長(zhǎng)期器官受損和腎移植風(fēng)險(xiǎn)較高的SLE/LN患者達(dá)成無(wú)藥物緩解。

這次所公布的試驗(yàn)是一項(xiàng)單組開放標(biāo)簽的多中心1期研究，旨在檢視由iCell開發(fā)的BCMA-CD19 cCAR-T療法在SLE/LN患者身上的療效與安全性，這些患者的自身抗體由B細(xì)胞和血漿/長(zhǎng)壽漿細(xì)胞產(chǎn)生。經(jīng)過(guò)活檢確認(rèn)的LN患者在停止包括糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑在內(nèi)的所有SLE藥物后接受劑量為3×106細(xì)胞/kg的cCAR-T治療，并在輸注后持續(xù)停藥。

試驗(yàn)主要終點(diǎn)為安全性與毒性。一名患者由于體內(nèi)淋巴細(xì)胞量不足，因此接受不足劑量的治療。

分析顯示，所有接受初始劑量3x106 cCAR-T細(xì)胞/kg的患者（12/13）在接受cCAR-T治療3個(gè)月后，所有自身抗體（包括來(lái)自長(zhǎng)壽漿細(xì)胞的抗體）均呈陰性，補(bǔ)體恢復(fù)正常水平。這些患者在隨訪46個(gè)月時(shí)，均達(dá)到無(wú)癥狀和無(wú)藥物緩解?；颊咴诮邮躢CAR-T治療后2-6個(gè)月內(nèi)實(shí)現(xiàn)B細(xì)胞完全恢復(fù)。

此外，患者在SLE疾病活動(dòng)指數(shù)2000此一指標(biāo)上，也從基線的平均10.6，在治療后3個(gè)月降低到2.7。另外，在接受cCAR-T治療后90天內(nèi)，有10名LN患者的腎功能顯著改善。

安全性方面，該cCAR療法耐受性良好，僅出現(xiàn)輕度細(xì)胞因子釋放綜合征。

iCell的BCMA-CD19 cCAR-T療法作用機(jī)制

這款由iCell所設(shè)計(jì)的cCAR-T細(xì)胞免疫療法，在單一結(jié)構(gòu)中表達(dá)兩種不同且功能齊全的CAR分子，一種靶向B細(xì)胞上的CD19，另一種靶向漿細(xì)胞上的BCMA。鑒于B細(xì)胞和長(zhǎng)壽漿細(xì)胞具有獨(dú)立的記憶，因此需要同時(shí)靶向B細(xì)胞和長(zhǎng)壽漿細(xì)胞以消除所有升高的自身抗體。

CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)成為治療B細(xì)胞血液癌癥的重要手段，它們通過(guò)靶向B細(xì)胞表面的特定抗原，清除導(dǎo)致血液癌癥的B細(xì)胞，讓不少患者看到了治愈的希望。

近年，學(xué)術(shù)與產(chǎn)業(yè)界正逐步探索CAR-T療法在自身免疫疾病治療上的應(yīng)用潛力。今年2月發(fā)布在頂尖醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）的一項(xiàng)來(lái)自德國(guó)埃爾蘭根大學(xué)醫(yī)院（University Hospital Erlangen）研究團(tuán)隊(duì)發(fā)布的試驗(yàn)結(jié)果便是其中一個(gè)例子。

在15名接受CAR-T療法治療的自身免疫疾病患者中，疾病癥狀（包括狼瘡和肌炎）完全消失或得到顯著的改善，所有15例患者均完全停止使用免疫抑制藥物。

根據(jù)公開資料的不完全統(tǒng)計(jì)，目前CAR-T療法在免疫系統(tǒng)疾病2期正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)（不包含啟動(dòng)中或已暫停試驗(yàn)）共有13項(xiàng)。

截至2024年4月，CAR-T療法用于治療免疫系統(tǒng)疾病正在進(jìn)行中的部分2期臨床試驗(yàn)

參考資料：

[1] from https://www.businesswire.com/news/home/20240523089601/en/iCell-Gene-Therapeutics-Announces-Positive-Clinical-Data-from-Investigator-Initiated-Phase-1-Trial-Evaluating-BCMA-CD19-Compound-CAR-in-Patients-with-Systemic-Lupus-ErythematosusLupus-Nephritis-Published-in-Annals-of-the-Rheumatic-Diseases

[2] doi: 10.1136/ard-2024-225785. Epub ahead of print. PMID: 38777376.

[3] Our Pipeline. Retrieved May 23, 2024 from https://www.icellgene.com/our-pipeline