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"NK細(xì)胞免疫療法在肺部癌癥治療中的新突破：肺鱗癌響應(yīng)優(yōu)于肺腺癌的生物標(biāo)志物解析"

2024-06-13 點(diǎn)擊量：643

自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）免疫療法是癌癥治療領(lǐng)域的一項(xiàng)創(chuàng)新方法，該療法致力于激活機(jī)體自身的防御機(jī)制，特別是那些能夠直接識別并摧毀腫瘤細(xì)胞的NK細(xì)胞，以克服腫瘤對免疫系統(tǒng)的抑制效應(yīng)。近期的研究進(jìn)展顯示，在針對非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的臨床研究中，經(jīng)過體外擴(kuò)增和激活的NK細(xì)胞回輸治療，展現(xiàn)出了提升患者總體生存期（OS）及無進(jìn)展生存期（PFS）的顯著潛力。

同其他免疫治療手段類似，NK細(xì)胞免疫療法在治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）時，其療效也會根據(jù)患者的具體情況有所不同。鑒于此，尋找能夠預(yù)測治療效果的生物標(biāo)志物顯得尤為重要，這將有助于篩選出最有可能從NK細(xì)胞療法中獲益的患者群體，從而實(shí)現(xiàn)更加個性化且高效的治療策略。

2021年中國的一支科研團(tuán)隊(duì)在這方面邁出了探索的步伐，他們展開了一項(xiàng)研究，旨在發(fā)掘能夠預(yù)測NK細(xì)胞免疫治療預(yù)后的生物標(biāo)志物，以便更精準(zhǔn)地指導(dǎo)NSCLC患者的治療。這一研究成果已在國際權(quán)威期刊《Cancer Biology & Medicine》上公之于眾，為NK細(xì)胞療法在NSCLC治療中的應(yīng)用提供了新的科學(xué)依據(jù)與方向。

肺腺癌和肺鱗癌對NK免疫治療反應(yīng)不同

該研究涉及50名非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，他們在手術(shù)后接受了標(biāo)準(zhǔn)化療（采用TP方案：紫杉醇+順鉑、GP方案：吉西他濱+順鉑、或NP方案：長春瑞濱+順鉑）聯(lián)合自體NK細(xì)胞免疫治療的綜合方案。治療計(jì)劃包括每四周一個周期，共四個周期的化療，以及自體NK細(xì)胞輸注（細(xì)胞劑量至少為1×10^10個細(xì)胞），NK細(xì)胞輸注每隔一個月重復(fù)進(jìn)行。

為了深入探究影響治療效果的因素，研究團(tuán)隊(duì)在進(jìn)行NK細(xì)胞免疫治療前，對所有患者的腫瘤組織及其對應(yīng)的正常組織進(jìn)行了全外顯子組測序（WES），并另外對來自17名不同肺癌類型的患者腫瘤樣本進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析（RNA-seq）。

通過復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)方法，尤其是多變量Cox比例風(fēng)險模型分析，研究揭示了NSCLC的組織學(xué)分類是一個關(guān)鍵的預(yù)后指示因素。具體而言，相較于肺腺癌患者，接受NK細(xì)胞免疫治療的肺鱗癌患者展現(xiàn)出更長的無病生存期（DFS），其五年內(nèi)疾病復(fù)發(fā)率僅為8.7%，遠(yuǎn)低于肺腺癌患者的29.0%。

NK免疫治療在肺腺癌與肺鱗癌中的療效差異

為什么肺腺癌與肺鱗癌在NK細(xì)胞免疫治療中的反應(yīng)存在差異呢？研究揭示，肺鱗癌患者的腫瘤突變負(fù)荷（TMB）顯著高于肺腺癌患者，提示TMB水平可能與NK細(xì)胞治療的效果緊密相關(guān)。

為了更深層次地理解NK細(xì)胞治療為何在肺鱗癌中展現(xiàn)出更優(yōu)的療效機(jī)制，科研人員對比分析了來源于17名非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的腫瘤組織轉(zhuǎn)錄組。研究觀察到，相較于肺腺癌，肺鱗癌患者的免疫系統(tǒng)受損情況更為嚴(yán)重，體現(xiàn)在免疫細(xì)胞浸潤減少，尤其是在TMB高的患者中這一現(xiàn)象更為突出。此外，分析還發(fā)現(xiàn)肺鱗癌和肺腺癌在基因表達(dá)上的差異與高低TMB組呈現(xiàn)高度重疊，這強(qiáng)烈提示TMB不僅與肺部這兩種癌癥的轉(zhuǎn)錄組特征差異有關(guān)，還與其各自的免疫功能狀態(tài)緊密相連。

鑒于肺鱗癌患者表現(xiàn)出的嚴(yán)重免疫抑制狀態(tài)，NK細(xì)胞免疫治療通過恢復(fù)和增強(qiáng)這些患者的免疫功能，能夠更有效地激發(fā)機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的清除能力，從而取得了更為顯著的治療效果。

NK細(xì)胞揭秘抑制性較弱的腫瘤微環(huán)境優(yōu)勢

探究NK細(xì)胞療法在肺腺癌與肺鱗癌中療效差異的深層原因時，科研人員詳細(xì)比對了兩種肺癌類型腫瘤微環(huán)境中的免疫特征。研究揭示，肺鱗癌相較于肺腺癌展現(xiàn)出了更低水平的免疫抑制細(xì)胞浸潤及檢查點(diǎn)分子表達(dá)，暗示了肺鱗癌較為寬松的免疫抑制狀態(tài)可能是NK細(xì)胞治療反應(yīng)更優(yōu)的潛在基礎(chǔ)。

特別地，研究指出HLA II基因表達(dá)與若干關(guān)鍵檢查點(diǎn)分子（如CEACAM1、LAG-3和CTLA-4）存在密切聯(lián)系，而TIM-3/LGALS9信號通路，與免疫抑制和不良預(yù)后相關(guān)聯(lián)，被發(fā)現(xiàn)與MHC II類基因低表達(dá)有關(guān)。鑒于NK細(xì)胞特征性地表達(dá)高水平TIM-3，肺鱗癌中LGALS9表達(dá)的相對不足可能促進(jìn)了NK細(xì)胞上TIM-3與其配體之間更有效的互動，從而增強(qiáng)了針對鱗狀細(xì)胞癌的NK細(xì)胞治療效果。

此外，腫瘤內(nèi)樹突狀細(xì)胞(DC)和自然殺傷T細(xì)胞(NKT)的富集與HLA II類基因表達(dá)強(qiáng)度正相關(guān)，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了這些細(xì)胞在調(diào)節(jié)腫瘤免疫反應(yīng)中的作用。綜上所述，肺鱗癌腫瘤微環(huán)境中較低的免疫抑制特性與檢查點(diǎn)分子下調(diào)共同作用，為NK細(xì)胞保留了更強(qiáng)的抗癌活性，優(yōu)化了其治療潛力。

小結(jié)

在癌癥免疫治療領(lǐng)域，NK細(xì)胞療法顯示出廣泛的治療潛力，盡管其療效受腫瘤異質(zhì)性的影響，即不同種癌的獨(dú)特反應(yīng)模式。本研究聚焦于NK細(xì)胞免疫療法在肺癌治療中的特異性效果，揭示NK細(xì)胞療法對肺鱗癌患者展現(xiàn)出更為顯著的治療效益，超越了肺腺癌的治療反應(yīng)，凸顯了探究療效差異背后的生物學(xué)基礎(chǔ)的重要性。

通過深入分析，我們發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞療法于肺鱗癌中的優(yōu)越療效與特定生物標(biāo)志物緊密相關(guān)，包括較低水平的HLA II類基因表達(dá)、檢查點(diǎn)分子以及較少的免疫抑制性細(xì)胞浸潤。這些因素共同構(gòu)成了有利于NK細(xì)胞發(fā)揮高效抗腫瘤作用的微環(huán)境，區(qū)別于肺腺癌的免疫背景。

因此，HLA II類基因與檢查點(diǎn)分子的表達(dá)狀況、以及免疫抑制細(xì)胞的浸潤程度，可望作為預(yù)測NK細(xì)胞免疫治療在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中療效的生物標(biāo)志物，為實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)、個性化的癌癥免疫治療策略提供科學(xué)依據(jù)。

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