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隨著腫瘤免疫研究的進展,今后將會有越來越多利用免疫機制的治療藥物和方法進入臨床, 造福腫瘤病人。NK 細胞作為可以直接殺傷癌細胞的免疫細胞,如何在腫瘤綜合治療中發(fā)揮作用,特別是對腫瘤微小病變,以及腫瘤復(fù)發(fā)/ 轉(zhuǎn)移中發(fā)揮功效,有待深入臨床研究。

意大利國家腫瘤研究所Demichi博士回顧分析了1173名接受了手術(shù)治療的乳腺癌病人和250名非手術(shù)乳腺癌病人的生存時間，發(fā)現(xiàn)手術(shù)病人有兩個死亡高峰，分別出現(xiàn)在第3年和第8年，而非手術(shù)病人只有一個死亡高峰出現(xiàn)在第4年。

因此，部分病人甚至可能因為手術(shù)而加速腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致病人生存時間縮短。動物研究表明，手術(shù)促進癌細胞轉(zhuǎn)移，降低生存率，其原因部分與手術(shù)本身有關(guān)。近年研究表明，免疫細胞功能障礙與手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

NK細胞作為先天性免疫細胞，在外傷、手術(shù)以及危重狀態(tài)時會出現(xiàn)嚴重的功能障礙。NK細胞功能障礙的程度和時間與損傷強度有關(guān)。NK細胞功能障礙可以是一過性的，但其生物學(xué)影響則可能長期持續(xù)，包括對感染和損傷修復(fù)的影響。

研究表明，手術(shù)切除實體瘤可能增加腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移甚至死亡風(fēng)險。早在1913年就已觀察到腫瘤手術(shù)切除與轉(zhuǎn)移的關(guān)系，但是直到近年的研究才發(fā)現(xiàn)細胞免疫功能障礙在其中所扮演的角色。特別是圍手術(shù)期NK細胞功能障礙與腫瘤手術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

手術(shù)后NK細胞功能障礙的機制復(fù)雜，涉及手術(shù)后血液高凝狀態(tài)，釋放抗炎性反應(yīng)因子和免疫抑制性細胞增加等。對這些機制的深入研究，將有利于開發(fā)腫瘤圍手術(shù)期免疫治療的新方法，降低腫瘤手術(shù)后的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，提高腫瘤病人治療效果和預(yù)后。

總之，鑒于腫瘤病因/ 病理機制的復(fù)雜性,使任何單一腫瘤治療方法都有其局限性。因此，需要揚長避短, 綜合治療。手術(shù)是實體瘤的重要治療方法，特別是對減輕腫瘤負荷具有非常重要的作用。

但是，手術(shù)本身以及其對機體免疫功能的影響,又可能引起和促進腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。特別是圍手術(shù)期 NK 細胞功能障礙與術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)/ 轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，因此,盡量減少手術(shù)對機體免疫功能的影響，以及術(shù)后盡早提高和恢復(fù)免疫功能，包括開展 NK 細胞等免疫細胞治療，對于預(yù)防和控制復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移，提高治療效果具有積極意義。

1.緩解率75%，針對EGFR突變的肺癌效果顯著

結(jié)果表明，NK細胞聯(lián)合第二代靶向藥阿法替尼顯著提升治療效果，緩解率從16.7%提升到75%，中位PFS從6個月提升到9個月。值得注意的是，該研究納入的EGFR陽性患者之前已使用第一代靶向藥吉非替尼治療，且均已耐藥。

NK細胞療法在EGFR突變患者上效果如此顯著，研究人員認為EGFR突變的腫瘤細胞大量增殖，刺激了NK細胞的超活躍狀態(tài)，從而可能逆轉(zhuǎn)了靶向藥物的耐藥性，增加了靶向藥物的敏感性。

2.針對HER2陽性實體瘤的臨床觀察

靶向HER2與化療聯(lián)合被認為是治療過度表達HER2的晚期乳腺癌和胃癌的標準護理。近年來已有抗HER2藥物獲得批準，如曲妥珠單抗。雖然曲妥珠單抗治療取得了顯著進展，但同樣面臨耐藥的問題，因此需要尋求增強當前的治療方法。

一項發(fā)表在《Clinical Cancer Research》上的研究，NK細胞聯(lián)合曲妥珠單抗治療難治性HER2陽性患者，以增強曲妥珠單抗的療效。該研究分Ⅰ期和Ⅰb期進行。

在I期研究中，22名患者中有12人疾病穩(wěn)定（SD）；其中7名受試者的SD持續(xù)到第4周期。

在Ⅰb期研究中，9名患者中有5名達到SD，而隊列B中的1名受試者有PR。

達到PR的是一名55歲女性，患有轉(zhuǎn)移性激素受體陽性、HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，之前曾接受過多種化療、抗HER2和激素治療。她在連續(xù)2個周期的NK細胞輸注后達到PR，并在第8周期NK細胞治療后保持PR。

臨床研究總反應(yīng)及PR患者CT圖像

研究結(jié)果表明，NK細胞療法與曲妥珠單抗聯(lián)合治療難治性HER2陽性患者是安全的，并且在約四分之一的患者中實現(xiàn)疾病穩(wěn)定。

3.NK細胞直面肝癌，控制率高達71.4%

目前肝癌的主要治療手段為手術(shù)切除，由于患者確診時大多已處于中晚期，預(yù)后較差，有時會采用放射治療和介入治療。對部分不適合手術(shù)的患者，只能采用保守治療，效果并不理想。

據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性肝癌組織中，NK細胞數(shù)量明顯比其它正常組織中要低，且NK細胞的活性顯著降低，而體外培養(yǎng)的NK細胞對肝癌細胞表現(xiàn)出明顯的殺傷作用。因此，NK細胞免疫療法在治療肝癌擁有潛在應(yīng)用價值。

發(fā)表在《Journal of Modern Oncology》雜志上的一項前瞻性研究中，中國研究團隊對2016 年2月~2017年9月收治的17例肝癌患者進行了NK細胞免疫治療，向患者體內(nèi)注射了在體外增殖的高活性NK細胞，并對患者病情進行了追蹤觀察和檢測。

研究結(jié)果表明，在經(jīng)過NK細胞治療后，所有患者的客觀緩解率為14.3%，疾病控制率達71.4%。并且從療效來看，接受療程多的患者療效優(yōu)于接受療程數(shù)少的患者。在治療前后，患者均無不良反應(yīng)出現(xiàn)，充分說明NK細胞治療的安全性和有效性。

NK 細胞具有獨特的抗腫瘤效應(yīng)，不受MHC限制的細胞毒性、產(chǎn)生細胞因子和免疫記憶等功能，使其成為先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)系統(tǒng)中的關(guān)鍵角色。

這也就不奇怪為什么防癌、抗癌、提高免疫力乃至于抗衰老都有NK細胞的身影了，體內(nèi)的每一個NK細胞都是一個頑強的戰(zhàn)士他們是先天性免疫系統(tǒng)的組成部分，為身體免疫系統(tǒng)的第一道防線。

諸多臨床研究表明，在多種腫瘤微環(huán)境中如黑色素瘤、神經(jīng)母細胞瘤、肝細胞癌、腎細胞癌、胃癌、乳腺癌、肺腺癌、肺鱗癌以及非小細胞肺癌等，NK的浸潤與患者更好的總生存率有關(guān)。