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5月26日，來(lái)自中國(guó)人民解放軍火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心、華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，以及中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所的研究者們共同參與的一項(xiàng)研究“Efficacy of nature killer cell combination chemotherapy for post-radical gastric cancer metastases: Case report”，發(fā)表在Sage期刊上。該研究報(bào)道了一名59歲的男性胃腺癌胰腺轉(zhuǎn)移（T4N0M1）患者，因胃癌伴腫瘤轉(zhuǎn)移而接受根治性手術(shù)，分期接受奧沙利鉑和替加氟聯(lián)合NK細(xì)胞回輸治療的病例報(bào)告。

療程結(jié)束后持續(xù)CT掃描和血清腫瘤標(biāo)志物監(jiān)測(cè)患者。經(jīng)過(guò)5個(gè)療程的聯(lián)合治療，患者病情得到控制，無(wú)明顯副作用。末次隨訪(fǎng)時(shí)甲胎蛋白已恢復(fù)正常值，胰腺體部低密度陰影顯示不佳。胰腺癌起源隱匿，死亡率高。該報(bào)告為胰腺轉(zhuǎn)移性癌的細(xì)胞治療提供臨床證據(jù)，提高患者的生活質(zhì)量。

NK細(xì)胞的臨床價(jià)值

免疫治療主要作用于患者的免疫系統(tǒng)，達(dá)到抗腫瘤的效果。NK細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞）療法，對(duì)于改善轉(zhuǎn)移性晚期胃癌患者的預(yù)后，具有明顯的臨床益處。

NK細(xì)胞來(lái)源于骨髓中的CD34+造血干細(xì)胞，廣泛分布于外周血、肝、脾等組織，參與人體免疫系統(tǒng)的第一道防線(xiàn)?；罨瘮U(kuò)增的NK細(xì)胞可以從不同的來(lái)源獲得，包括NK細(xì)胞系、原代NK細(xì)胞、臍帶血（UCB）NK細(xì)胞、誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞來(lái)源的NK細(xì)胞。

NK細(xì)胞具有多種殺傷腫瘤的途徑。NK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的途徑之一是NK細(xì)胞可以釋放穿孔素和顆粒酶，從而誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡；另一途徑是分泌細(xì)胞因子和趨化因子，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。NK細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)在于其來(lái)源于臍血、采集方便、NK細(xì)胞祖細(xì)胞比例高，且數(shù)量更多、更年輕、增殖能力更強(qiáng)，對(duì)癌細(xì)胞的靶向性更強(qiáng)。

對(duì)于無(wú)法接受根治性手術(shù)或已有轉(zhuǎn)移的胃癌患者，可以利用NK細(xì)胞參與抗腫瘤免疫反應(yīng)，NK細(xì)胞參與先天免疫反應(yīng)，具有天然的抗腫瘤能力，能夠抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖或直接殺傷腫瘤細(xì)胞，NK細(xì)胞在抑制胃癌的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移方面有顯著的作用，是一種具有安全、有效特點(diǎn)的潛在治療方法。

病例描述

患者，59歲，男性，主訴進(jìn)食時(shí)有梗阻感，反流不規(guī)律 2個(gè)月（圖2）。胃鏡檢查見(jiàn)距門(mén)牙 38 cm處有一向下延伸至胃腔的隆起性病灶，于2020年1月11日接受手術(shù)。術(shù)中見(jiàn)胃左動(dòng)靜脈周?chē)兄睆郊s1cm的淋巴結(jié)。

胃體、胃底、賁門(mén)部位可見(jiàn)一腫瘤，未突破漿膜，大小約6.0×6.0×4.0 cm。另有一直徑3 cm的腫瘤侵入胰尾，考慮為轉(zhuǎn)移性癌，未能切除（圖3（a）和（b））。術(shù)后病理結(jié)果為胃中分化腺癌，腫塊大小為5×4×1 cm，免疫組化檢測(cè)顯示腫瘤細(xì)胞CK8/18、MLHI、MSH2、mSH6、PMS2陽(yáng)性，Ki67標(biāo)記指數(shù)為40%。

方案

患者于2020年2月至2020年4月接受化療聯(lián)合細(xì)胞免疫治療（圖2，V0～V1）。本例選擇的聯(lián)合化療藥物為奧沙利鉑和替加氟。奧沙利鉑為鉑類(lèi)抗腫瘤藥物，不良反應(yīng)較小，藥物活性較廣。替加氟為嘧啶類(lèi)藥物，藥理作用上可抑制胃腸道黏膜乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶的活性，有效阻止5-氟尿嘧啶的磷酸化，對(duì)減少患者的不良反應(yīng)有顯著作用。

其詳細(xì)第一療程治療為奧沙利鉑200mg靜脈注射+替加氟40mg口服2次/日（口服至14天，停1周）+NK細(xì)胞輸注（2×10⁹細(xì)胞/療程）（圖2）。前4個(gè)療程聯(lián)合治療后，雙肺下葉線(xiàn)狀高密度影、雙側(cè)胸腔內(nèi)液性密度影較治療前減少，上腹部脂肪腔密度增高癥狀治療后減輕，腹盆腔少量液體吸收，初步認(rèn)為治療有效。2020年5月15日開(kāi)始第五個(gè)療程聯(lián)合治療（圖2，V1），化療方案及NK細(xì)胞輸注與前4個(gè)療程相同。第7個(gè)療程結(jié)束時(shí)CT無(wú)明顯變化。

2020年7月14日起患者繼續(xù)進(jìn)行第八個(gè)療程聯(lián)合治療（圖2，V2），治療方案不變。中斷一段時(shí)間后，在患者的定期隨訪(fǎng)中，患者病情穩(wěn)定，CT無(wú)明顯變化（圖3（c））；但腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白（AFP）仍然很高（29.63 μg/ml）（表1、圖4），故又給予另一周期單藥替加氟（40 mg口服，2次/日，口服至14天，停1周）治療。

本療程結(jié)束后，患者停止化療，繼續(xù)NK細(xì)胞輸注（2×10⁹細(xì)胞/次，5次/年），從2021年1月12日至2022年9月23日（圖2，V4～V7）。最近一次檢查時(shí)AFP已恢復(fù)至正常值（3.84 μg/ml），胰體部低密度影顯示不佳（表1、圖3（d）和圖4）。

討論

腫瘤內(nèi)少量的類(lèi)干細(xì)胞被稱(chēng)為癌癥干細(xì)胞 (CSC)，是導(dǎo)致癌細(xì)胞生長(zhǎng)、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移以及細(xì)胞減滅療法無(wú)法治療的原因。CSC與其成熟子代在許多方面都不同，具有引發(fā)腫瘤和介導(dǎo)治療后復(fù)發(fā)的能力。NK細(xì)胞毒性的增加是由于化療和放療治療后CSC中的NKG2D配體（如MICA和MICB）上調(diào)。Tallerico 等人發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，NK細(xì)胞可以殺死對(duì)所有標(biāo)準(zhǔn)抗癌療法具有抗性的CSC。

然而臨床上手術(shù)治療往往是首選。手術(shù)導(dǎo)致NK細(xì)胞被抑制，其效應(yīng)功能受損，這對(duì)于已切除實(shí)體瘤的癌癥患者尤其重要，因?yàn)槭中g(shù)與術(shù)后轉(zhuǎn)移和癌癥復(fù)發(fā)有關(guān)。另一方面，研究表明，腫瘤較大、分化程度較低、分期較晚、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)較深的胃癌患者，NK細(xì)胞活化受體NKG2D、NKp30表達(dá)較低，NK抑制受體NKG2A、CD158a表達(dá)較高，提示腫瘤惡性程度越高，NK細(xì)胞活性和免疫監(jiān)視功能越弱。因此，腫瘤患者往往需要供體的NK細(xì)胞，以發(fā)揮正常的免疫監(jiān)視功能，防止轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。

本例患者胰腺轉(zhuǎn)移明顯，未能切除，且根治性胃切除術(shù)后及術(shù)后化療后，腫瘤標(biāo)志物AFP仍維持在高水平。轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最致命的特征，占腫瘤相關(guān)死亡率的90%以上，遠(yuǎn)處器官或組織轉(zhuǎn)移是胃癌患者預(yù)后不良的征兆，因此在最初的8個(gè)療程中，研究者采用化療聯(lián)合NK細(xì)胞治療，以更有效更徹底地清除腫瘤細(xì)胞。考慮到NK細(xì)胞具有預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的作用，為了進(jìn)一步鞏固治療效果，又給患者進(jìn)行了10個(gè)療程的NK細(xì)胞治療。幸運(yùn)的是，患者最近一次檢查時(shí)，AFP已恢復(fù)正常值，胰腺體部低密度陰影顯示不佳。患者目前狀態(tài)良好，生存期長(zhǎng)，生活質(zhì)量高。

結(jié)論

總之，該研究結(jié)果對(duì)制定根治性胃切除術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)和消除轉(zhuǎn)移性病變的治療策略具有重要意義?；颊咴诔^(guò)3年的隨訪(fǎng)中仍無(wú)病。此外，結(jié)合 CT 掃描和腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)，患者病情在 NK 細(xì)胞治療下正在好轉(zhuǎn)。因此，術(shù)后聯(lián)合化療和 NK 細(xì)胞免疫治療是有效和安全的，期待為這些患者提供更有效的治療。本研究已獲得患者的知情同意，同意在本文中發(fā)表其匿名信息。