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CAR-T細胞產(chǎn)品是采自患者自身的T細胞，在體外經(jīng)過繁瑣且昂貴的工程改造和擴增后制成，最終作為“活藥”輸注到患者體內。CAR-T細胞療法的問世，徹底改變了學業(yè)癌癥的治療范式。目前FDA已批準6種CAR-T產(chǎn)品獲批上市，已用于治療20,000 多人，還有500多項臨床試驗正在進行中。

根據(jù)麻省總醫(yī)院最近的一項研究，在接受CAR-T細胞療法治療的100名淋巴瘤、骨髓瘤或B細胞急性淋巴細胞白血病患者中，僅有24%的患者對治療有反應，20%的患者根本沒有反應。

腫瘤學研究人員懷疑，令人失望的治療結果可能有幾種情況，包括：患者接受的CAR-T細胞產(chǎn)品質量差，或者CAR-T細胞在患者體內存活時間不夠長，或者對抗腫瘤能力耗竭等。因此迫切需要新的治療策略來克服這些缺點，并在制造過程中甚至在患者體內進一步提高 CAR-T細胞的質量和功效。

現(xiàn)在，哈佛大學威斯生物啟發(fā)工程研究所和哈佛大學約翰·保爾森工程與應用科學學院（SEAS）的一個研究小組開發(fā)出了一種簡單的干預措施，將可生物降解的支架材料注射到皮下，注射后能刺激和提高CAR-T細胞的治療效果。研究結果發(fā)表在《自然生物醫(yī)學工程》上。

該研究團隊在惡性血液腫瘤并接受非治愈劑量CAR-T細胞治療的小鼠模型中，皮下注射“T 細胞增強支架”（TES）顯著抑制了腫瘤生長并延長了生存期。研究表明，提高CAR-T細胞治療效果是由于TES能夠增加血液循環(huán)中的CAR-T細胞數(shù)量，并引導它們分化為殺傷腫瘤的T細胞亞型。

“目前現(xiàn)有的幾種CAR-T細胞刺激方法，大多數(shù)都涉及新的挑戰(zhàn)，包括對身體產(chǎn)生意想不到的副作用。我們的策略需要再開展進一步的人體研究，為接受CAR-T細胞療法反應不佳的患者的提供了一種安全而簡單的途徑，”領導這項研究的Wyss創(chuàng)始核心教員David Mooney博士說?！?span style="caret-color:red;line-height:2em;color:#B2A2C7;">這種T細胞增強支架（TES）在未來可能簡化CAR-T 細胞極其繁瑣和昂貴的制造過程。”

在皮下創(chuàng)建假淋巴結

此前，研究團隊設計了生物材料支架，通過模仿抗原呈遞細胞(APC)，使T細胞能夠在培養(yǎng)皿中擴增后用于免疫治療。他們假設這個基本概念（TES）也可以有效刺激體內的CAR-T細胞—— 作為假淋巴結發(fā)揮作用。

T細胞增強支架可在CAR-T細胞治療后注射到皮下，并使得循環(huán)CAR-T細胞滲透到其三維多孔支架結構中。在那里，CAR-T細胞被激活并被誘導增殖，然后最終進入血液循環(huán)，發(fā)揮全身抗腫瘤功能。如右圖所示，TES 釋放白細胞介素IL-2，刺激CAR-T細胞增殖，以及抗CD3和抗CD28，這兩種抗體類似于免疫系統(tǒng)抗原呈遞細胞 (APC) 呈遞的腫瘤抗原，刺激CAR-T細胞分化為殺死腫瘤細胞的“效應 T 細胞”。圖片來源：哈佛大學 Wyss 研究所

TES 生物材料支架由微小的可生物降解的介孔二氧化硅棒 (MSR) 組成，這些硅棒在注射到皮下后會自組裝成3D、可滲透細胞的支架結構，并通過小血管與血液循環(huán)系統(tǒng)相連。TES 中裝載了可溶性分子-白細胞介素 2 (IL-2) ，IL-2會持續(xù)釋放并刺激從血液循環(huán)系統(tǒng)進入TES的T細胞繼續(xù)增殖。

此外，二氧化硅棒（MSR）表面覆蓋有雙層脂質，模擬T細胞在淋巴結中遇到的APC的外細胞膜。該脂質層將兩種抗體分子（抗CD3和抗CD28）呈遞給T細胞表面的T細胞受體，從而誘導CAR-T 細胞數(shù)量增加并分化為可殺死腫瘤的T細胞亞型。

首先，研究人員確定了TES中抗CD3和抗CD28抗體的最佳比例和數(shù)量，有助于招募最大量CAR-T細胞并誘導它們成為具有腫瘤細胞殺傷能力的“效應 T 細胞”。當TES注射到小鼠皮下時，TES與動物的血管相連，并持續(xù)在三周以上的時間處于血管結節(jié)狀態(tài)。

皮下注射的TES可生物降解并保持功能

研究人員認為，通過引起一些輕微的炎癥，TES支架刺激了血管形成，有助于吸引某些類別的免疫細胞，從而增加穿過TES的免疫細胞數(shù)量。滲透到TES中的細胞超過60%是中性粒細胞，另一小部分是T細胞。通過在不同時間點重復移除注射的支架，將其與CAR-T細胞一起培養(yǎng)，并測量細胞的活化水平得出結論，TES可以在注射后至少七天內持續(xù)刺激CAR-T細胞。

腫瘤檢測

為了測試TES作為治療增強劑的潛力，研究小組使用了臨床相關的人類伯基特淋巴瘤小鼠模型，伯基特淋巴瘤是一種由B細胞血癌。他們首先將人類淋巴瘤細胞注入小鼠體內，然后給小鼠注射針對這種腫瘤開發(fā)的治療劑量的CAR-T細胞，最后將TES注射到小鼠皮下。

含有IL-2、抗CD3和抗CD28因子的TES 使循環(huán)CAR-T細胞的數(shù)量增加了五倍以上，并且更多的CAR-T細胞獲得了殺死腫瘤細胞的潛力。當在其他方面相同的環(huán)境中使用不足以治愈癌癥的較低劑量的CAR-T細胞（亞治療劑量）時，CAR-T細胞的增殖數(shù)量甚至更多。注射了CAR-T細胞和全功能TES的動物存活的時間更長。

注射TES促進T細胞浸潤、活化和擴散。C、皮下注射TES后循環(huán)血液中CAR-T細胞的濃度在第11天達到高峰。d、在TES注射后的早期 (第3天) 、高峰 (第11天) 和晚期 (第22天)量化循環(huán)中的CAR-T細胞。

主要研究負責人Brockman 補充道：“這種侵襲性淋巴瘤小鼠模型是提供概念驗證的理想工具。但它對應的是晚期癌癥患者，其治療需要大量的細胞毒性T細胞。在將TES進一步轉化為人體研究時，可能需要更持久、更平衡的方法，同時需要增強CAR-T細胞對腫瘤的記憶?！?/span>

總之，這項研究展示了利用生物工程技術的賦能細胞治療的潛力，這項技術極大地改變許多接受CAR-T療法但尚未從中受益的癌癥患者的生活。