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自1973年首次有研究報(bào)道淋巴細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的“非特異性”殺傷現(xiàn)象后，1975年，卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院的Rolf Kiessling及其同事將參與這種活動的介質(zhì)命名為“自然殺傷”(NK) 細(xì)胞。在隨后的五十年中，許多實(shí)驗(yàn)室對NK細(xì)胞進(jìn)行體外研究，以證明它們在體內(nèi)與宿主防御腫瘤和微生物病原體、以及它們在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)中的作用。

本文簡要介紹NK細(xì)胞近50年的研究進(jìn)展

自然殺傷 (NK) 細(xì)胞是先天淋巴細(xì)胞家族中第一個被表征的細(xì)胞，通過直接的細(xì)胞毒活性分泌細(xì)胞因子和趨化因子，來防御腫瘤和病原體。由于早期未發(fā)現(xiàn)用于鑒別NK的標(biāo)記物，NK細(xì)胞通常被稱為“空細(xì)胞”。隨著技術(shù)的進(jìn)步，可以使用單細(xì)胞RNA測序和流式細(xì)胞術(shù)或質(zhì)譜檢測對NK細(xì)胞進(jìn)行詳細(xì)分類。延伸閱讀：NK細(xì)胞發(fā)現(xiàn)史 四十載玩轉(zhuǎn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域

第一個十年：1973–1982

具有非抗原特異性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞群

20世紀(jì)60年代末，隨著簡單的體外用于定量測量細(xì)胞技術(shù)發(fā)展，許多免疫學(xué)家使用51Cr釋放法來研究細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞殺死同種異體細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的能力。

1974年，Herberman和同事通過這種檢測方法報(bào)告稱，健康個體的外周血淋巴細(xì)胞表現(xiàn)出殺死多種人類淋巴母細(xì)胞和一些個體的自體淋巴母細(xì)胞系的能力。1975年，Jondal和Pross報(bào)告了類似的觀察結(jié)果。

在一篇具有里程碑意義的論文中，Kiessling、Klein 和 Wigzell 還描述了使用來自幾種品系的非腫瘤近交系小鼠的淋巴細(xì)胞對同源和同種異體莫洛尼白血病細(xì)胞的溶解活性 。他們將這種自發(fā)殺死腫瘤細(xì)胞的能力稱為“自然殺傷”，并指出：“該效應(yīng)細(xì)胞似乎是一種新型淋巴細(xì)胞，具有尚不為人所知的生物學(xué)特性”。

在后續(xù)研究中，Kiessling通過證明幼稚小鼠體內(nèi)排斥YAC-1白血病細(xì)胞以及將富含NK細(xì)胞的脾細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移到與白血病細(xì)胞共同給藥的小鼠體內(nèi)，證實(shí)NK細(xì)胞的活性不僅僅是一種體外現(xiàn)象。

1971年，Cudkowicz和Bennet報(bào)道F1受體小鼠排斥親本骨髓移植，他們將這一過程稱為“雜交抗性”。

1977年，人們發(fā)現(xiàn)了這種無法解釋的現(xiàn)象與NK細(xì)胞之間的重要聯(lián)系。1977年還發(fā)現(xiàn)了NK1.1同種抗原，它至今仍是 C57BL/6 小鼠的原型NK細(xì)胞標(biāo)記物。隨后人們建立了耗竭性抗NK1.1單克隆抗體克隆PK136，該克隆被廣泛用于確定體內(nèi)NK細(xì)胞的作用。

第二個十年：1983-1992

“缺失自我”假說和NK細(xì)胞在皰疹病毒防御中的作用

第二個十年科學(xué)界專注于NK細(xì)胞的表型表征，以便對其進(jìn)行精準(zhǔn)檢測和定量。介導(dǎo)NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性的細(xì)胞的形態(tài)學(xué)描述，將它們稱為“大顆粒淋巴細(xì)胞”，因?yàn)樗鼈儽鹊湫偷牧馨图?xì)胞相對較大，并且存在細(xì)胞質(zhì)顆粒，后來發(fā)現(xiàn)這些顆粒含有溶解活性所必需的穿孔素和顆粒酶。

1983年，首次鑒定出人類 NK 細(xì)胞功能不同的亞群。此后不久，人們意識到未成熟和成熟的人類 NK 細(xì)胞均表達(dá) CD56 ( NCAM1)，并且外周血中NK細(xì)胞的主要亞群可通過表型 CD56 bright、CD16^?和 CD56^dim、CD16⁺來區(qū)分，這些表型在細(xì)胞溶解活性和細(xì)胞因子產(chǎn)生方面有所不同。

在健康個體的外周血中，通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析可以辨別出三種主要的 NK 細(xì)胞亞群——NK1、NK2 和 NK3。該圖描繪了每個亞群特有的轉(zhuǎn)錄因子、分泌分子和細(xì)胞表面受體。

最早對人類和小鼠NK細(xì)胞的研究已清楚表明，與T細(xì)胞不同，NK細(xì)胞不受“MHC 限制”，因?yàn)镹K細(xì)胞能夠溶解同基因和異基因腫瘤。

20世紀(jì)80年代，人們一直在爭論NK細(xì)胞是否可能是某種非常規(guī)T細(xì)胞。隨后隨著T細(xì)胞受體基因的克隆，人們能夠區(qū)別NK細(xì)胞和T細(xì)胞。

1989年之前，人們對NK細(xì)胞在人體中的生理意義進(jìn)行了大量討論。Biron及其同事發(fā)現(xiàn)了第一例完全缺乏NK細(xì)胞但擁有B和T 淋巴細(xì)胞并能產(chǎn)生抗體的人。這名患者患有嚴(yán)重的皰疹病毒感染，指明了研究NK細(xì)胞識別皰疹病毒的機(jī)制的方向。后續(xù)研究表明，該患者NK細(xì)胞缺陷的原因是GATA2的一個功能喪失等位基因，而GATA2突變是許多NK細(xì)胞缺陷患者的原因。

第二個十年還標(biāo)志著許多激活和抑制性NK受體基因的分子鑒定和克隆的進(jìn)展。

在小鼠6號染色體上發(fā)現(xiàn)了一組基因，包括Ly49 (Klra) 和NKR-P1 (Klrb1)，被稱為“NK細(xì)胞基因復(fù)合體”(NKC) 。Scalzo及其同事發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞也能保護(hù)小鼠免受巨細(xì)胞病毒 (CMV) 感染。

令人驚訝的是，發(fā)現(xiàn)人類NK細(xì)胞表達(dá)CD3ζ ，是T細(xì)胞中T細(xì)胞受體復(fù)合物的關(guān)鍵組成部分。在NK細(xì)胞中，CD3ζ被證明為CD16提供信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，CD16 是人類最有效的激活NK受體。

早期研究證實(shí)，NK細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ在針對細(xì)胞內(nèi)病原體和腫瘤的免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。直到Trinchieri及其同事發(fā)現(xiàn)“NK 細(xì)胞刺激因子”之前，誘導(dǎo)NK細(xì)胞產(chǎn)生 IFN-γ的因素尚不清楚。這種細(xì)胞因子現(xiàn)被命名為IL-12，主要由髓系細(xì)胞產(chǎn)生，對NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ至關(guān)重要。此外，IL-12是幼稚T細(xì)胞分化為T輔助細(xì)胞1 (Th1) 的關(guān)鍵因素，并可誘導(dǎo)強(qiáng)大的CD8 + T細(xì)胞抗腫瘤活性。

第三個十年：1993–2002

確定抑制和激活NK受體及其配體

隨著 NK受體和啟動NK細(xì)胞活化的信號通路的發(fā)現(xiàn)，研究取得了持續(xù)進(jìn)展。Moretta團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了“天然細(xì)胞毒性受體”—NKp30 (NCR3)、NKp44 (NCR2)和NKp46 (NCR1)，并證實(shí)它們參與NK細(xì)胞對腫瘤的識別。

NKG2D是一種孤兒受體，經(jīng)證實(shí)需要DAP10銜接蛋白才能在細(xì)胞表面表達(dá)和信號傳導(dǎo) 。已在人類（MHC I 類多肽相關(guān)序列A、MHC I類多肽相關(guān)序列B和UL16結(jié)合蛋白）和小鼠（Rae1、H60 和 Mult1 蛋白）中發(fā)現(xiàn)了NKG2D的配體，它們由細(xì)胞應(yīng)激誘導(dǎo)，形成NK細(xì)胞“改變自我”識別的基礎(chǔ)。

NKG2D 廣泛表達(dá)于幾乎所有NK細(xì)胞和T細(xì)胞亞群，是癌癥和自身免疫性疾病中激動劑和拮抗劑療法開發(fā)的重點(diǎn)。

2002年，有研究表明小鼠NK細(xì)胞具有針對小鼠CMV (MCMV) 抗原的精確抗原特異性受體。MCMV編碼的m157是一種與 MHC I 類同源的糖蛋白，在病毒感染細(xì)胞的表面表達(dá)，可被激活的Ly49H受體識別 。這些發(fā)現(xiàn)為其他“配對”激活和抑制受體的進(jìn)化提供了概念基礎(chǔ)。

第四個十年：2003–2012

NK細(xì)胞的“記憶”和“許可”

傳統(tǒng)免疫學(xué)教科書中說，先天免疫細(xì)胞對先前的感染或抗原接觸沒有記憶。

2006年，von Adrian及其同事的觀察結(jié)果對這一觀點(diǎn)提出了質(zhì)疑，他們發(fā)現(xiàn)小鼠NK細(xì)胞會介導(dǎo)半抗原特異性接觸性超敏反應(yīng)。NK細(xì)胞發(fā)起精細(xì)的抗原特異性反應(yīng)的能力已得到驗(yàn)證，當(dāng)MCMV引發(fā)的記憶NK細(xì)胞被過繼轉(zhuǎn)移到幼稚宿主時，Ly49H+NK細(xì)胞能夠進(jìn)行克隆擴(kuò)增并對MCMV感染發(fā)起保護(hù)性反應(yīng)，這奠定了該過程的分子基礎(chǔ)。

盡管人們認(rèn)為抑制性受體只是抑制NK細(xì)胞活化，但矛盾的研究結(jié)果表明，缺乏自身MHC I 類同源配體的NK細(xì)胞亞群的反應(yīng)性低于具有自身MHC I類抑制性Ly49受體的NK細(xì)胞。這被歸因于缺乏抑制性受體的 NK 細(xì)胞的“解除武裝”或帶有自抑制受體的 NK 細(xì)胞的“許可”。

最近提出的一種解釋這一事件的機(jī)制是 SHP-1 磷酸酶的更多表達(dá)和募集，以激活“未經(jīng)許可”的NK細(xì)胞（缺乏自身MHC I 類受體）中的免疫突觸，導(dǎo)致其解除戒備。

第五個十年：2013年至今

NK細(xì)胞多樣性和NK細(xì)胞進(jìn)入臨床

近十年來，新技術(shù)推動了 NK 細(xì)胞生物學(xué)的發(fā)展。

2013年，Horowitz 等人使用新發(fā)明的質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)（飛行質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)）研究了健康成人外周血中NK細(xì)胞群的表型多樣性。研究者使用重金屬標(biāo)記的單克隆抗體對12名健康個體的NK細(xì)胞進(jìn)行染色，發(fā)現(xiàn)了單個個體中有6,000-30,000種不同的表型亞群，而接受檢查的捐贈者中有超過100,000種表型——與早年的“空”細(xì)胞假說相去甚遠(yuǎn)。

這種多樣性很大程度上可以歸因于NK細(xì)胞群中KIR基因的多樣化表達(dá)，因?yàn)镵IR基因是繼MHC基因之后最具多態(tài)性的人類基因（15個基因座，2,219個等位基因）。NK細(xì)胞的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄分析進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了NK細(xì)胞驚人的多樣性。

表征NK細(xì)胞表觀遺傳變化的能力揭示了小鼠和人類 NK細(xì)胞如何被CMV感染所印記。在人體中的NK細(xì)胞通常通過甲基化其FCERIG和SYK基因來沉默，并且像T細(xì)胞一樣使用CD3ζ和ZAP70通過其基于ITAM的受體進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞毒性。在由CMV感染驅(qū)動的小鼠 Ly49H +記憶 NK 細(xì)胞中不會發(fā)生 Syk 和 FcεR1γ 的丟失。

使用CRISPR技術(shù)有效傳導(dǎo)NK細(xì)胞并對其進(jìn)行基因改造的方法的發(fā)展，使得人們能夠?qū)?NK細(xì)胞進(jìn)行改造，將其用作癌癥患者的細(xì)胞療法。

2020年，CD19嵌合抗原受體NK細(xì)胞首次在淋巴腫瘤患者中進(jìn)行臨床應(yīng)用，取得了令人鼓舞的結(jié)果，并引起了人們對提高NK細(xì)胞療法療效的極大興趣。

需要解決的挑戰(zhàn)是大多數(shù)NK細(xì)胞的壽命較短，并且它們會被實(shí)體瘤中的惡劣微環(huán)境滅活。盡管如此，臨床使用NK細(xì)胞及其進(jìn)化而來的受體和殺死應(yīng)激或轉(zhuǎn)化細(xì)胞的機(jī)制的安全經(jīng)驗(yàn)，為其臨床應(yīng)用提供了希望。另一個令人興奮的機(jī)會是NK細(xì)胞接合劑（例如，靶向激活NK受體和腫瘤相關(guān)抗原的多聚體抗體）在臨床上的進(jìn)展。

NK細(xì)胞在宿主防御和免疫調(diào)節(jié)中的作用概念進(jìn)展的演變

NK細(xì)胞最初被發(fā)現(xiàn)是因?yàn)樗鼈兡軌蛟跊]有暴露的情況下自然殺死腫瘤和病毒感染的細(xì)胞。此后不久發(fā)現(xiàn)病毒感染期間誘導(dǎo)的I型IFN可顯著增強(qiáng)NK細(xì)胞功能，并且它們通過產(chǎn)生IFN-γ發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)功能，IFN-γ可激活巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞并上調(diào)主要組織相容性II蛋白，從而使CD4⁺T細(xì)胞受益。

有證據(jù)表明，NK 細(xì)胞與其他先天細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞和其他髓系細(xì)胞群）之間存在關(guān)鍵的串?dāng)_，先天細(xì)胞對病原體的感知提供了NK細(xì)胞激活、細(xì)胞因子產(chǎn)生和增殖所必需的細(xì)胞因子（例如 IL-12、IL-15 和 IL-18）。反過來，NK細(xì)胞提供趨化因子來吸引其他免疫細(xì)胞到該部位，并分泌因子（如FLT3 配體和IFN-γ）以促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的成熟和激活。這種相互作用已被證明在對微生物病原體和腫瘤的初始免疫反應(yīng)中非常重要。

盡管NK細(xì)胞最為人所知的是直接殺傷作用，但NK細(xì)胞也具有免疫調(diào)節(jié)功能。在免疫反應(yīng)期間提供重要的負(fù)反饋以防止病理發(fā)生。

在沒有NK細(xì)胞的情況下，T細(xì)胞可能變得過于反應(yīng)劇烈并導(dǎo)致健康組織的損害。早期研究表明，IL-10缺陷型小鼠會患上結(jié)腸炎，令人驚訝的是，NK細(xì)胞產(chǎn)生的IL-10可以限制小鼠CMV感染期間的病理發(fā)生和CD8⁺T細(xì)胞擴(kuò)增。而NK細(xì)胞的促炎功能與調(diào)節(jié)功能取決于環(huán)境，有證據(jù)表明其在自身免疫性疾病中起著有益或有害的作用。

展望未來，為了加深我們對NK細(xì)胞的了解，還有許多有趣的問題需要解決。NK細(xì)胞如何獲得抗原特異性記憶？有人提出NK細(xì)胞可以控制引起自身免疫性疾病的T細(xì)胞——其機(jī)制是什么？這能成為一種新的治療方法嗎？我們?nèi)绾卧趷毫拥哪[瘤微環(huán)境中預(yù)防功能障礙或重新激活NK細(xì)胞？我預(yù)測，在未來五十年內(nèi)，對這些神奇免疫細(xì)胞的研究將取得令人興奮和意想不到的進(jìn)展。