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NK細胞憑借其強大的抗腫瘤能力，已被成功應用于多項使用單倍體或同種異體NK細胞或CAR-NK細胞的臨床試驗，用于對抗血液癌癥。然而，實體瘤的NK細胞療法更難實現(xiàn)，部分原因是它們浸潤腫瘤的能力較低。

NK細胞可以釋放含有溶細胞蛋白的細胞外囊泡（EV），因此可以規(guī)避以上這種問題。之前的研究表明，來自NK細胞的大量細胞外囊泡（NK-EV）含有溶細胞蛋白，可以誘導多種腫瘤細胞系的凋亡。

但是，NK-EV誘導腫瘤細胞死亡的確切機制尚不清楚。不過，細胞外囊泡似乎可以表達幾種激活受體，例如DNAM-1和NKG2D以及FasL，這些受體可以介導與腫瘤細胞的接觸并誘導細胞凋亡。

另外，NK細胞釋放的細胞外囊泡可能異質(zhì)性非常高，因為囊泡可以從質(zhì)膜或不同的細胞內(nèi)區(qū)室釋放出來。因此，探索其釋放對于理解其異質(zhì)性也十分關(guān)鍵。

來自挪威奧斯陸大學的科學家在《Frontiers in Immunology》發(fā)表了題為“Isolation of a cytolytic subpopulation of extracellular vesicles derived from NK cells containing NKG7 and cytolytic proteins”的研究論文，他們采用了分級分離方案來富集細胞溶解性NK細胞外囊泡，發(fā)現(xiàn)含有溶細胞蛋白的細胞外囊泡主要通過溶細胞顆粒釋放。

在這項研究中，他們從人NK-92細胞系或原代人NK細胞的培養(yǎng)基中收獲了NK-EV。通過將超速離心與下游密度梯度超速離心（DG-UC）或尺寸排阻色譜相（SEC）相結(jié)合，鑒定出不同的細胞外囊泡群體。

隨后，他們通過無標記定量質(zhì)譜和蛋白質(zhì)印跡試驗對不同的細胞外囊泡分離物進行了表征，發(fā)現(xiàn)其中一個亞群主要富集質(zhì)膜蛋白和四跨膜蛋白CD37、CD82和CD151，并且可能代表微泡。

另一個主要亞群富含細胞內(nèi)衍生的標志物，具有高表達的內(nèi)體四跨膜蛋白CD63和細胞內(nèi)細胞器標志物。

細胞內(nèi)衍生的細胞外囊泡富含溶細胞蛋白，并且對HCT-116結(jié)腸癌球具有高凋亡活性。先前的研究已經(jīng)證明大量NK-EV會誘導腫瘤細胞凋亡，因此接下來他們比較了DG-UC或SEC獲得的不同級分中的細胞外囊泡群體誘導的細胞凋亡。

為了測試HCT-116球的凋亡，他們注入了20μg細胞外囊泡，并通過IncuCyte在48小時內(nèi)實時監(jiān)測HCT-116球中的胱天蛋白酶3/7活性。

結(jié)果證實了細胞毒性蛋白的蛋白質(zhì)印跡數(shù)據(jù)，DG-UC的細胞外囊泡群體6和SE的細胞外囊泡群體4以不同的方式誘導了細胞凋亡。

簡言之，DG-UC方法分離得到的細胞外囊泡顯示出蛋白質(zhì)組的明顯差異，表明存在具有不同功能和來源的細胞外囊泡。

為了進一步富集溶細胞細胞外囊泡，他們通過免疫親和力方法分離出了含有溶細胞顆粒標記NKG7和大部分囊泡顆粒酶B含量的細胞外囊泡子集。

總之，這項研究對通過DG-UC（NK-92或原代NK細胞）或SEC（NK-922細胞）分離的細胞外囊泡亞群進行了比較分析，表明可以將大部分質(zhì)膜衍生的細胞外囊泡與細胞內(nèi)來源的細胞外囊泡分離出來。

僅用細胞內(nèi)來源的細胞外囊泡可以觀察到腫瘤細胞凋亡的誘導，而用來源于質(zhì)膜的細胞外囊泡則沒有觀察到。未來還需要進一步開發(fā)提高溶細胞細胞外囊泡產(chǎn)量的實驗方案，因為這將有助于將細胞外囊泡用于癌癥治療。

除了直接分離提取細胞外囊泡并注入腫瘤用于治療外，細胞外囊泡還能在腫瘤治療中發(fā)揮其他功能嗎？

來自美國哥倫比亞大學的科學家及其合作者發(fā)表了題為“Extracellular Vesicles as Biomarkers in Cancer Immunotherapy”的綜述文章，總結(jié)了在癌癥免疫治療之前、期間和之后診斷和監(jiān)測患者的非侵入性方法，以及在臨床環(huán)境中利用細胞外囊泡進行癌癥免疫治療所面臨的挑戰(zhàn)。

癌癥的發(fā)生和進展高度依賴于周圍微環(huán)境的性質(zhì)，包括細胞和非細胞成分。細胞外囊泡充當細胞之間通信的運輸代理并調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，支持性基質(zhì)對于轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中腫瘤的發(fā)生至關(guān)重要。

腫瘤源性細胞外囊泡含有多種腫瘤新抗原，并包含反映腫瘤潛在遺傳復雜性的獨特分子特征。因此，它們有可能成為癌癥免疫治療的新型微創(chuàng)生物標志物。

基于細胞外囊泡的生物標志物發(fā)現(xiàn)存在諸多挑戰(zhàn)，其一為細胞外囊泡異質(zhì)性和疾病不同階段的變化，這需要對研究隊列進行密切監(jiān)測和表征。

對于細胞外囊泡生物標志物的臨床應用，有效的細胞外囊泡生物標志物量化方法和臨床試驗中靶點參與的證據(jù)是必要的。因此，開發(fā)有效的基于細胞外囊泡的癌癥生物標志物需要很長時間，并且需要在臨床環(huán)境中進行重大優(yōu)化和驗證。

綜上所述，NK細胞的細胞外囊泡有著巨大的腫瘤治療潛力。另外，來自腫瘤的細胞外囊泡也可以在免疫治療的不同環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。不過，還需要進行更多的臨床試驗來進行完善和支持。