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自身免疫性疾病是全球第三大慢性疾病，影響了全球上億人，但治療方法卻不盡如人意，近日，梅奧診所將CAR技術(shù)與間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，制造出能準(zhǔn)確靶向炎癥性疾病部位和提高免疫抑制潛能的CAR-MSC，并在移植物抗宿主病小鼠模型上效果積極，或?yàn)樽陨?span id="28sukem2msgc" class="wx_search_keyword_wrap" style="color:var(--weui-LINK);cursor:pointer;">免疫性疾病治療帶來全新的可能。

作為“炎癥的征服者”。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）無疑是治療自身免疫性疾病的“潛力股”。

而如今來自美國(guó)梅奧診所的研究者還打算繼續(xù)深挖MSC的可能性，他們嘗試將嵌體抗原受體（CAR）與MSC“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”，制造出能準(zhǔn)確靶向炎癥性疾病部位和提高免疫抑制潛能的CAR-MSC。

隨后，在移植物抗宿主?。?span id="28sukem2msgc" class="wx_search_keyword_wrap" style="color:var(--weui-LINK);cursor:pointer;">GvHD）的臨床前小鼠模型中，該工程干細(xì)胞也顯示出治療效果增強(qiáng)與存活率提高的積極結(jié)果，為這種技術(shù)在自身免疫性疾病上的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

目前論文已在線發(fā)表在《Nature Biomedical Engineering》期刊（影響因子：28.1）上，引發(fā)了廣泛的關(guān)注。

論文“具有嵌合抗原受體的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞，用于增強(qiáng)免疫抑制”

CAR+MSC

強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合抗擊自免病

相較于心腦血管疾病與癌癥的知名度，排名全球慢性病第三的自身免疫性疾病似乎是一個(gè)有些陌生的領(lǐng)域。但實(shí)際上，它囊括了上百種疾?。合?span id="28sukem2msgc" class="wx_search_keyword_wrap" style="color:var(--weui-LINK);cursor:pointer;">系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、移植物抗宿主病等等，威脅著全球約7.6%-9.4%的人群。

臨床上已知的自免病類型超過100種

之所以會(huì)患上自免病，主要是因?yàn)樯眢w里發(fā)生了“超敏反應(yīng)”——本來負(fù)責(zé)護(hù)衛(wèi)人體健康的免疫系統(tǒng)變得“六親不認(rèn)”，除細(xì)菌、病毒外，它還會(huì)不斷攻擊體內(nèi)健康的細(xì)胞，導(dǎo)致組織器官損傷或者功能障礙。

炎癥是自免病的重要標(biāo)志。在過去，人們常依靠非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素等削弱免疫反應(yīng)以減輕組織損傷，后來抑制腫瘤壞死因子TNF-α攻擊健康細(xì)胞的單克隆抗體藥也一度熱銷。但兩者都未能幫助患者擺脫“終身吃藥”的Debuff，并存在長(zhǎng)期用藥失效的可能性。

在新的攻克疾病號(hào)角中，間充質(zhì)干細(xì)胞以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、控制炎癥而聞名，它能通過細(xì)胞與細(xì)胞間的直接接觸，以及旁分泌效應(yīng)分泌生物活性因子，如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和趨化因子等發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用。

干細(xì)胞調(diào)控免疫系統(tǒng)示意圖

而大眾對(duì)CAR技術(shù)的印象可能集中在CAR-T上，近些年，這種抗癌“神針”締造了不少治愈“神話”，作為其中的重要部分，CAR技術(shù)功不可沒，經(jīng)其改造后的T細(xì)胞就像一個(gè)“超級(jí)戰(zhàn)士”，能實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)定位識(shí)別癌細(xì)胞，并迅速將其殺滅。

基于兩者特性，梅奧診所的Kenderian博士及其團(tuán)隊(duì)提出通過設(shè)計(jì)和摻入CAR技術(shù)來增強(qiáng)MSC運(yùn)輸與免疫抑制特性的想法。CAR-MSC中的“CAR”會(huì)有三個(gè)關(guān)鍵功能：

1）靶向并附著于病變細(xì)胞表面上的特定標(biāo)志物；

2）作為一種錨，確保嵌合CAR與靶標(biāo)保持連接；

3）啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)，以激活強(qiáng)大的免疫反應(yīng)。

為了驗(yàn)證他們的想法，Kenderian博士設(shè)計(jì)了一種CAR-MSC——能特異性靶向一種與移植物抗宿主病以及炎癥性腸病有關(guān)的蛋白：E-鈣黏蛋白（免疫疾病中過度活躍T細(xì)胞的靶標(biāo)，會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸損傷），與此同時(shí)，研究者將功能性CD28ζ細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域摻入CAR，以激發(fā)更強(qiáng)的免疫抑制能力。

移植物抗宿主病：多出現(xiàn)于異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）后，是由于基因型不相同的供者免疫細(xì)胞將受者組織細(xì)胞視為異物所致，可累及多器官的綜合征。

炎癥性腸病：是一種非特異性的慢性腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，病程易反復(fù)發(fā)作，影響患者的生活質(zhì)量。

接下來，研究者著手確定CAR-MSC效用，在應(yīng)用于移植物抗宿主病臨床前小鼠模型時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)CAR-MSC具有顯著的治療益處，且可改善小鼠的疾病癥狀評(píng)分與延長(zhǎng)生存期。

CAR-MSC是怎么做到的？Kenderian博士深度探尋了其中的可能機(jī)制，他們發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組MSC相比，在輸注CAR-MSC后循環(huán)人類T細(xì)胞數(shù)量減少，免疫抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞百分比增加，免疫抑制細(xì)胞因子血清水平升高，且更能向相關(guān)靶組織聚集。

實(shí)驗(yàn)室首個(gè)CAR-MSC，其中CAR-MSC肌動(dòng)蛋白-細(xì)胞骨架顯示為綠色，嵌合抗原受體顯示為紫色

在這項(xiàng)研究中，梅奧診所證明了生產(chǎn)CAR-MSCs的可行性。Kenderian博士強(qiáng)調(diào)說：這些初步研究結(jié)果為這種技術(shù)的未來應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)，為提高這種療法的多功能性以應(yīng)對(duì)自身免疫方面的多種疾病鋪平了道路。

炎癥征服者

干細(xì)胞VS自免病

前文所提到的研究只是千萬研究中的一頁(yè)，事實(shí)上，應(yīng)用干細(xì)胞治療自免病的研究在全球已經(jīng)廣泛開展，所涉種類也同樣多種多樣。

1、系統(tǒng)性紅斑狼瘡

這是一種發(fā)病機(jī)制尚未闡明的自身免疫性結(jié)締組織病，會(huì)導(dǎo)致免疫耐受崩潰，局部組織破壞與慢性炎癥。一線藥物雖能起到抗炎、阻止免疫過激的效果，但也有造成嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能，且存在耐藥、停藥復(fù)發(fā)等問題。

2022年，國(guó)內(nèi)風(fēng)濕免疫學(xué)科領(lǐng)域眾多專家共同完成了《異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識(shí)》，其中指出——目前全球已經(jīng)有1500多例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者接受了MSC治療。這種療法提高了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的療效，改善了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。

2、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

這是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫病，早期主要影響滑膜關(guān)節(jié)，但最終可能累及肺部、血管和身體的其他部位，治療主要依賴于非甾體抗炎藥(NSAID)、糖皮質(zhì)激素和改良型抗風(fēng)濕藥物(DMARDs)，但長(zhǎng)期使用也容易帶來不同程度的不良反應(yīng)，包括感染、骨髓抑制、肝腎功能損害等。

為此，研究者嘗試用MSC對(duì)其進(jìn)行改善，2019年，《Drug Design, Development and Therapy》上一則研究曾招募了64名年齡在18-64歲的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，在經(jīng)過臍帶MSC聯(lián)合DMARDs治療1年和3年后，患者的血常規(guī)、肝腎功能及免疫球蛋白檢查在正常范圍內(nèi)，均無異常。說明了臍帶MSC細(xì)胞聯(lián)合DMARDs治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種安全有效的治療方法。

一名68歲男性，1998年被診斷患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。2010年，他首次入院治療。( A ) 表明他的手無法保持伸直。（B）治療后3年，已停止使用抗風(fēng)濕藥5年，雙手伸展自如，關(guān)節(jié)周圍的風(fēng)濕結(jié)節(jié)逐漸變軟、消退

3、1型糖尿病

1型糖尿?。═1DM）是與多基因遺傳相關(guān)的自身免疫性慢性代謝性疾病，可導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變、腎病、神經(jīng)病變和足部潰瘍等嚴(yán)重并發(fā)癥。

作為一線治療方法，胰島素雖然能幫助患者控制血糖，卻無法修復(fù)再生患者受傷的胰島，這意味著T1DM患者需要終生“控糖”，而MSC的出現(xiàn)為科學(xué)家們打開了新的思路。

在南京鼓樓醫(yī)院的一項(xiàng)臨床研究中，53名T1DM患者被靜脈輸注了同種異體臍帶MSC，并在3個(gè)月后重復(fù)輸注一次，在研究者為期一年的隨訪中，MSC治療組的完全緩解率為40.7%，約為對(duì)照組的2.5倍，并且未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。

除此以外，各地研究者還在探索利用MSC治療銀屑病、原發(fā)性干燥綜合征等等自身免疫性疾病，并展現(xiàn)出不俗的研究成果，這位“炎癥征服者”正用實(shí)踐向世人證明其抗炎能力，我們也期待在科學(xué)家的共同努力下，MSC最終能夠平息“內(nèi)亂”，把身體交還健康。