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一名患有雙側卵巢癌、腹膜播散和肝肺多處轉移的患者，產(chǎn)后六個月突然出現(xiàn)腹水。該病例表明，不僅化療和免疫療法的聯(lián)合作用，而且各種免疫細胞療法的聯(lián)合使用，都可以為預后極差且標準治療選擇很少的患者提供有益的臨床效果。

雙側卵巢癌伴腹膜播散及大量腹水是一種極其嚴重的疾病，化療是唯一可行的治療方法。最近有報道稱抗腫瘤免疫機制的參與是化療抗腫瘤作用的機制之一，化療與免疫治療的協(xié)同作用正受到關注_[1,2]。

WT1是一種常見的癌癥抗原，在各種類型的癌癥中均有高表達，其臨床實用性已得到美國國家癌癥研究所研究的高度評價_[3]。本文描述的病例中，WT1樹突狀細胞疫苗療法（WT1-DC）與化療同時開始，并同時進行多輪NK細胞療法。

病例陳述

一名30多歲健康女性，生下二胎半年后突然出現(xiàn)腹水，確診前11天全身PET-CT提示雙側卵巢癌，腹膜播散，肝多發(fā)轉移、骨轉移、肺轉移，診斷為IV期（圖1A），病理診斷為子宮內(nèi)膜癌。確診當天腹部CT掃描提示大量腹水（圖2A）。未實施手術及放療，開始紫杉醇180mg/m2及卡鉑AUC5每3周方案治療。

圖 1：PET-CT顯示治療前后對照

（A）可見原發(fā)性卵巢癌及肝臟、腹膜、肺等多處轉移灶（黑色箭頭）。（B）142天PET-CT顯示原發(fā)性腫瘤明顯縮小，肺轉移灶及腹膜播散灶消失，肝轉移灶縮小。白色箭頭表示腹股溝區(qū)接種樹突狀細胞疫苗后出現(xiàn)的炎癥反應。

圖2：NK細胞治療對照，腹水明顯減少

（A）確診時腹部CT?？梢姶罅扛顾?）。白色箭頭表示肝轉移。（B）確診后第56天腹部CT。腹水明顯減少，肝轉移灶也縮小。

應患者要求，免疫治療與化療同時進行。從第18天開始，每兩周注射一次 WT1-DC 和 nivolumab 20 mg div。通過血液分離術從患者外周血中收集的單核細胞在細胞培養(yǎng)實驗室中分化為成熟的DC，為期兩周。將WT1抗原脈沖到未分化的DC上以完成WT1-DC疫苗。將一個DC劑量調(diào)整為27.4x10⁶個細胞，并在雙側腹股溝淋巴結附近以半劑量注射。

另外，在前臂內(nèi)側攝入0.1 mL WT1，評估出現(xiàn)的紅斑（遲發(fā)型超敏反應，DTH）的大小作為WT1特異性細胞毒性T細胞誘導的指標。首次給藥當晚觀察到發(fā)熱39.4℃，給藥后三天內(nèi)免疫反應良好，DTH max為35 mm（圖3）。然而，第37天腹水仍然明顯，癌胚抗原（CEA）降低，CA125升高。測量到NK活性較低，E/T比為10:1時為7.7%，20:1時為11.1%，因此加入了活化NK細胞療法（圖4A - 4B）。

圖4 腫瘤標志物與腹圍長度的變化

(A) 癌胚抗原 (CEA)，(B) 糖類抗原 125 (CA125)，(C) 腹圍。CEA 隨著化療的開始而暫時下降，但在第 37 天開始上升。在三輪 NK 細胞治療期間，CEA 和腹圍均下降。CA125 在前三劑 NK 期間持續(xù)上升，但在第三劑后迅速下降。綠色區(qū)域表示 WT1-DC 疫苗治療的持續(xù)時間?；疑珔^(qū)域表示 NK 細胞治療的持續(xù)時間。虛線是 NK 細胞給藥的日期。

NK細胞由外周血采集淋巴細胞經(jīng)三周分化為高活性NK細胞，第39、52、60天注射成熟NK細胞，每次注射后3天內(nèi)均出現(xiàn)高熱40℃以上，第三次NK細胞治療后CEA、CA125明顯下降，腹圍明顯減小（圖4）。第56天腹部CT示腹水較確診時明顯減少，肝轉移灶縮?。?/span>圖2B）。

由于三次NK細胞治療均顯示出臨床有益的改善，因此在第94天和第123天進行了額外的NK細胞治療。隨著第四次和第五次NK細胞治療，輕度升高的CEA和腹水也開始再次下降。另一方面，CA125繼續(xù)下降。NK細胞治療平均每劑細胞數(shù)為4.49±2.2 x 10⁹，NK細胞百分比為56.9±22.7％，NKT細胞百分比為20.7±13.2％，T細胞百分比為19.4±10.6％，活細胞百分比為93.4±3.4％。第142天的PET-CT顯示肺轉移和腹膜播散消失，肝轉移和原發(fā)病灶明顯縮?。?/span>圖1B）。

免疫治療期間，血液中的中性粒細胞/淋巴細胞比率（N/L）持續(xù)下降，并轉變?yōu)橐粤馨图毎麨橹鳎?/span>圖5）。

圖5：血液中免疫細胞的變化

白細胞、（B）淋巴細胞占白細胞的比例、（C）中性粒細胞占白細胞的比例、（D）中性粒細胞/淋巴細胞比例。在免疫細胞治療過程中，淋巴細胞比例上升，中性粒細胞比例下降；中性粒細胞/淋巴細胞比例逐漸下降，忽上忽下，直至穩(wěn)定在一個較低的值。

由于腫瘤明顯縮小，患者計劃考慮進行原發(fā)腫瘤根治性切除術。整個治療期間，患者除注射樹突狀細胞疫苗或NK細胞引起的發(fā)熱外，未出現(xiàn)其他副作用。

討論

本例患者產(chǎn)后半年因腹水突然積聚，發(fā)現(xiàn)雙側卵巢癌，且全身多處轉移，患者按常規(guī)治療方案開始僅進行化療，但醫(yī)生認為預后不良，因此開始同時進行免疫細胞治療。

免疫細胞療法采用WT1-DC疫苗。WT1是常見的癌癥抗原之一，根據(jù)美國國家癌癥研究所2009年的一份報告，WT1在75種常見癌癥抗原中，在治療效果、免疫原性、癌癥特異性和表達等九個類別的總體評分中排名第一_[3]。超過90%的肺腺癌病例也表達WT1 _[5]。在本病例中，WT1被用作樹突狀細胞疫苗的靶抗原，WT1-DC給藥足以誘導WT1特異性細胞毒性T細胞，因為患者表現(xiàn)出高燒和明顯的DTH，平均直徑為54.3毫米_[6,7]。

在開始DC疫苗治療后，CEA下降，而CA125反而升高。這表明腫瘤的性質(zhì)隨著治療而改變。但是，由于開始使用樹突狀細胞疫苗后腹水仍然明顯，并且血液測試中的NK活性較低，因此研究者決定在此病例的治療中添加高活性NK細胞療法。每次注射NK細胞時發(fā)熱都高于40℃，這表明注射的NK細胞在體內(nèi)產(chǎn)生了免疫反應。本文的研究者曾報道，WT1樹突狀細胞疫苗治療引起的發(fā)熱是良好預后的標志，這種反應很可能在所謂的“熱腫瘤”中引起_[7]。NK細胞療法可能也發(fā)生了同樣的現(xiàn)象，尤其是腹水明顯減少，這表明NK細胞療法顯著減少了腹膜播散。

自20世紀80年代以來，NK細胞療法作為癌癥免疫療法的潛力已通過臨床前研究得到探索_[4]。據(jù)報道，NK活性較高的患者的無進展生存期較長_[8]，目前已知通過在體外激活和增殖 NK細胞可顯著提高其抗腫瘤活性以達到一定的臨床療效。然而，僅靠NK細胞的治療效果還不夠，目前正在探索改進培養(yǎng)方法、對NK細胞進行基因改造以及與分子靶向藥物聯(lián)合使用等方法_[9,10]。

盡管關于樹突狀細胞 (DC) 和NK細胞之間的相互作用仍有許多未知數(shù)，但早在1999年《自然醫(yī)學》雜志上就有報道稱，樹突狀細胞通過粘附體內(nèi)休眠的NK細胞來激活NK細胞，從而促進其抗腫瘤作用_[11]。樹突狀細胞在其膜表面表達TNF配體，可激活NK細胞，而樹突狀細胞衍生的外泌體中的TNF也已知可通過與NK細胞上的TNF受體結合來激活NK細胞_[12]。

活化的NK細胞通過分泌INFγ和TNFα反過來激活DC，而NK細胞來源的趨化因子如CCL4、CCL5和XCL1也能促進DC向腫瘤部位遷移_[13]?？傊?，作為獲得性免疫的DC和作為先天性免疫的NK細胞之間并沒有明顯的區(qū)別，DC和NK細胞之間可能存在著緊密的細胞間通訊，從而決定了整體的抗腫瘤免疫強度_[14]。

免疫細胞給藥后出現(xiàn)發(fā)熱反應是患者體內(nèi)抗腫瘤免疫激活的指標。在本病例中，NK 細胞給藥后觀察到高度發(fā)熱反應，但并非所有患者都出現(xiàn)這種反應。根據(jù)研究者的經(jīng)驗，當癌癥患者僅接受NK細胞治療時，發(fā)熱反應通常不存在（未發(fā)表的數(shù)據(jù)）。

本文病例首先開始使用WT1-DC疫苗，隨后添加NK細胞療法。考慮到稱為DC-NK軸的相互作用關系，臨床上有意義的抗腫瘤效果可能是通過NK細胞療法和DC疫苗療法的結合協(xié)同實現(xiàn)的。免疫狀況狀態(tài) (IPS) 是全身抗腫瘤免疫的有用指標，在本病例中，在WT1-DC疫苗治療和NK細胞治療過程中觀察到持續(xù)改善_[15]。尤其是隨著CA125的急劇上升，N/L比值也顯著升高，但在經(jīng)過三輪NK細胞治療后，N/L比值急劇下降，并穩(wěn)定在較低水平，這表明這些治療可能有利于延長壽命，因為IPS的改善是長期預后的有用指標。

結論

在本案例中，WT1-DC疫苗療法、NK細胞療法和 nivolumab 的聯(lián)合使用成功顯著縮小了 IV 期卵巢癌（伴有多個全身轉移）的體積。DC和NK細胞之間存在細胞間相互作用，稱為 DC-NK 軸，可激活兩側的細胞功能并增強抗腫瘤作用。即使NK細胞單一療法的臨床療效較低，但與樹突狀細胞疫苗聯(lián)合使用時也可能產(chǎn)生較高的臨床療效。

由于免疫細胞間的通訊機制尚不明確，因此使用多種免疫細胞的聯(lián)合免疫治療有可能產(chǎn)生有益的治療效果，未來的研究應重點關注聯(lián)合免疫治療。