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人類心臟從胚胎發(fā)育的第三周開始跳動，至死方休。

然而，作為一個(gè)要工作幾十年甚至上百年的人體“發(fā)動機(jī)”，心臟卻幾乎沒有自我修復(fù)能力，一旦遭遇心梗、心力衰竭等疾病，很難恢復(fù)如初，這嚴(yán)重影響了患者的預(yù)后生活，也為二次復(fù)發(fā)埋下了隱患。

為了實(shí)現(xiàn)心臟再生，一些學(xué)者開始研究細(xì)胞替代療法，即利用干細(xì)胞衍生心肌細(xì)胞（CM），去彌補(bǔ)心臟已受損的部位。從理論上，這個(gè)預(yù)設(shè)無懈可擊，但具體操作時(shí)，研究者卻發(fā)現(xiàn)移植后存在心肌細(xì)胞存活率較低與室性心動過速的情況。

對此，來自美國威斯康星大學(xué)麥迪遜分校、中國臺灣中央研究院和中國臺灣大學(xué)的研究者在深度探索“不成功”的原因后，開創(chuàng)性地將實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）衍生的CM與血管內(nèi)皮（EC）細(xì)胞組合成了一個(gè)新療法。

當(dāng)這個(gè)組合被移植到小鼠模型和非人靈長類動物體內(nèi)時(shí)，iPSC-CMs顯示出進(jìn)一步成熟且存活的狀態(tài)，并成功改善了缺血性心臟損傷后的心臟功能，為未來心臟病治療臨床應(yīng)用提供了一條充滿希望的途徑。

△文章具體發(fā)布于《CIRCULATION》（影響因子：37.8）2023年10月

解決問題要從源頭開始，是什么讓衍生CM移植效果不佳？

在翻閱、總結(jié)眾多研究后，研究者發(fā)現(xiàn)：室性心律失常通常與移植物中未成熟CM的內(nèi)在自動性有關(guān)，而細(xì)胞存活率低則與血管形成不足，目標(biāo)區(qū)域缺乏氧氣和營養(yǎng)供應(yīng)脫不了干系。

以此推測，干細(xì)胞的心臟再生治療要成功需要滿足兩個(gè)條件：成熟的CM和建立維持細(xì)胞生命的血運(yùn)。

△心肌細(xì)胞成熟特征

基于此，跨國合作的研究者們將目光放在了EC之上——早就有報(bào)道顯示，這類心臟中含量最為豐富的細(xì)胞能促進(jìn)CM在培養(yǎng)中的存活與成熟。他們假設(shè)：EC能在體外促進(jìn)CM成熟，且在共同移植到體內(nèi)后能進(jìn)一步促進(jìn)CM成熟和移植血管化，最終使得心臟功能恢復(fù)。

為了驗(yàn)證這個(gè)猜想，研究者選擇同基因人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）衍生CMs與ECs，之所以未采用胚胎干細(xì)胞（ESC），是因?yàn)?/span>iPSC有著類似的全能分化性，也不存在倫理道德爭議。

除此以外，ESC衍生物常面臨著對宿主免疫排斥的易感性，只能靠免疫抑制劑或免疫缺陷動物等進(jìn)行“改良”，因此，沒有此類“煩惱”的自體iPSC往往是更安全的選擇。

經(jīng)由iPSC衍生的ECs與CMs會被一同培養(yǎng)，擁有一個(gè)CMs單獨(dú)培養(yǎng)的對照組。一段時(shí)間后，研究者觀察到，經(jīng)過共培養(yǎng)的CMs在平均肌節(jié)長度、鈣上沖程斜率和鈣下沖程，τ衰變、線粒體形態(tài)等方面均優(yōu)于單獨(dú)培養(yǎng)的CMs。這些結(jié)果證明：通過細(xì)胞間的直接接觸，ECs能在結(jié)構(gòu)和功能上促進(jìn)共培養(yǎng)中CMs成熟。

△與ECs共培養(yǎng)促進(jìn)了CMs的成熟

接下來，iPSC-ECs與iPSC-CMs被聯(lián)合移植到16只心肌梗死小鼠的體內(nèi)，手術(shù)21天后，有15只小鼠體內(nèi)仍具有人類移植物的陽性信號，而只注射CMs組中，只有3/4的小鼠體內(nèi)有移植物存活。且對比移植物尺寸，聯(lián)合治療的要比單獨(dú)治療大2倍——這些都是EC聯(lián)合注射能提高CM存活率的有力證據(jù)。

存活下來的iPSC-CMs也在iPSC-ECs的幫助下進(jìn)一步成熟（包括結(jié)構(gòu)和功能）。更讓研究者驚喜的是，它們能在提高新生血管密度、限制纖維化和降低心律失常發(fā)生幾率的情況下，更好地改善小鼠的心臟功能。

類似的事情也在非人靈長類動物身上復(fù)現(xiàn)——聯(lián)合移植顯著增加了移植物的大小和脈管系統(tǒng)，并改善了動物缺血再灌注后的心臟功能。

△ECs與CMs聯(lián)合移植可改善非人類靈長類動物缺血-再灌注損傷后的心臟功能

總體而言，實(shí)驗(yàn)結(jié)果“回應(yīng)”了跨國合作者的假設(shè)，他們提出的使用同基因iPSC-CM和iPSC-EC治療缺血性心臟病的新型細(xì)胞療法，或能破除現(xiàn)有的細(xì)胞移植困境，為患者提供更有效和安全的心臟治療方式。

對此，論文通訊作者、中國臺灣中央研究院生物醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所研究員Patrick Hsieh表示：作為一名專注于轉(zhuǎn)化研究的心臟外科醫(yī)生，這項(xiàng)新研究最令人興奮的地方在于它可能對心臟病治療（尤其是心臟功能和組織再生方面）產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，這讓我對心血管醫(yī)學(xué)的未來充滿希望。”

心臟再生療法從誕生伊始，就被認(rèn)為是替代心臟移植的潛力方法，但由于后期發(fā)現(xiàn)移植存在心率失常風(fēng)險(xiǎn)，各國的科學(xué)家展開了新一輪的探索，我們搜尋了其中有進(jìn)展的研究與大家分享。

日本信州大學(xué)和慶應(yīng)義塾大學(xué)醫(yī)學(xué)院的方法是將人類iPSC衍生為心肌細(xì)胞，并從培養(yǎng)物中仔細(xì)提取和純化心臟球體（心臟細(xì)胞的三維簇）。實(shí)驗(yàn)中，他們將心臟球體（大約6×107個(gè)細(xì)胞）注射到食蟹猴體內(nèi)。

他們發(fā)現(xiàn)，這種iPSC衍生的心臟球體可以很容易地運(yùn)輸和注射到心臟受損區(qū)域，在促進(jìn)其心臟的再生和功能恢復(fù)的同時(shí)，誘發(fā)心律失常的概率極低。有望成為心臟再生療法的新選擇。

而在地球另一邊，德國Trias i Pujol（IGTP）研究所聯(lián)合西班牙Banc de Sang i Teixits (BST)則是利用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞與組織供體的心包膜構(gòu)建了一種生物植入物PeriCord ，在植入人體后，PeriCord展現(xiàn)出安全性及顯著的免疫調(diào)節(jié)特性，或可調(diào)節(jié)心肌修復(fù)，改善預(yù)后，并有減少梗死面積的潛能。

△PeriCord心臟生物植入物，來源：IGTP

而在2023年，杜克-新加坡國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員嘗試基于層粘連蛋白（一種在細(xì)胞與其周圍結(jié)構(gòu)的相互作用中起主要作用的蛋白質(zhì)）來將多能干細(xì)胞誘導(dǎo)分化為心肌祖細(xì)胞（CCP），經(jīng)此特殊培養(yǎng)后的細(xì)胞在被植入心肌梗死的豬心臟后，沒有顯示出與心率失常相關(guān)的異常，而是出現(xiàn)了心室壁厚度顯著改善，梗死面積減小的積極效果。

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家則是通過復(fù)雜的CRISPR基因編輯系統(tǒng)測試，專門培育出了一種不會導(dǎo)致心律失常的干細(xì)胞——美杜莎，這些干細(xì)胞在被敲除三個(gè)去極化基因、激活一個(gè)復(fù)極基因后，衍生的心肌細(xì)胞會像成人心肌一樣電靜止，只有給予電信號時(shí)，它們才會收縮，而這個(gè)方案也被認(rèn)為是治療心肌梗死的潛力方案。

△華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們正在培育一種新型干細(xì)胞系

可以看出，全球研究者都在為攻克移植障礙而努力，而隨著人們最終翻越這一座高山，相信我們會迎來心臟類疾病治療的新紀(jì)元，到那時(shí)，久久盤踞世界死因之首的病癥將不再可怕，而病患們也將真正“安心”。