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山中伸彌因發(fā)現(xiàn)通過特定的轉(zhuǎn)錄因子的組合從成纖維細(xì)胞中誘導(dǎo)出多能干細(xì)胞而受到認(rèn)可。在接受《Cell》采訪時(shí)，他討論了該領(lǐng)域的進(jìn)展、iPS細(xì)胞臨床應(yīng)用的下一步發(fā)展，以及日本和世界其他地區(qū)的科學(xué)現(xiàn)狀。

山中伸彌目前是日本京都大學(xué)iPS細(xì)胞研究與應(yīng)用中心的名譽(yù)教授、主任、加州舊金山格拉德斯通研究所的高級研究員,以及加州大學(xué)舊金山分校 (UCSF) 的解剖學(xué)教授，山中伸彌曾擔(dān)任國際干細(xì)胞研究協(xié)會(huì) (ISSCR) 主席。

山中伸彌最初接受的是骨科手術(shù)培訓(xùn)，后來于1989年轉(zhuǎn)行到大阪市立大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)藥理學(xué)。在舊金山格拉德斯通心血管疾病研究所做博士后之后，山中伸彌于1999年成為日本奈良先端科學(xué)技術(shù)大學(xué)院大學(xué)的副教授，后來成為教授，在那里開始研究胚胎干細(xì)胞，之后于 2004 年轉(zhuǎn)到京都大學(xué)。

2006 年，他帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)報(bào)告稱，他們成功地通過特定轉(zhuǎn)錄因子的組合（Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4 ）從成年小鼠成纖維細(xì)胞中生成了誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPS)，隨后來還用人類成纖維細(xì)胞證明了這一點(diǎn)。山中伸彌成為 iPS 細(xì)胞研究與應(yīng)用中心的第一任主任。在他的一生中，他因在干細(xì)胞領(lǐng)域的開創(chuàng)性研究工作而獲得了許多國際知名獎(jiǎng)項(xiàng)。2012年，他和約翰·格登因發(fā)現(xiàn)成熟細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為干細(xì)胞而獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

相關(guān)論文“通過特定因素誘導(dǎo)小鼠胚胎和成纖維細(xì)胞培養(yǎng)物中的多能干細(xì)胞”被引用次數(shù)高達(dá) 32854 次

山中伸彌的開創(chuàng)性研究推動(dòng)了科學(xué)界的持續(xù)進(jìn)步，并激發(fā)了全球科學(xué)界對干細(xì)胞全部潛力的探索。他繼續(xù)在iPS細(xì)胞用于再生醫(yī)學(xué)和藥物開發(fā)及臨床應(yīng)用方面繼續(xù)探索。

以下是訪談內(nèi)容

《CELL》：您見證了iPSC研究領(lǐng)域的誕生和發(fā)展。您從生成iPSC的過程中學(xué)到的有關(guān)細(xì)胞潛能的最令人驚訝或最有趣的經(jīng)驗(yàn)是什么？

山中伸彌：最讓我吃驚的是誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC) 和胚胎干細(xì)胞 (ESC) 如此相似。當(dāng)我們在2006 年首次發(fā)表小鼠iPSC時(shí)，我預(yù)測這兩種PSC之間會(huì)存在很大差異。令我們驚訝的是，過去17年來許多實(shí)驗(yàn)室的研究表明，它們幾乎無法區(qū)分，甚至完全相同。

iPSC和ESC在基因表達(dá)、表觀遺傳狀態(tài)和分化傾向方面都表現(xiàn)出重疊的異質(zhì)性。考慮到它們的起源和衍生方法非常不同，這令人驚訝。兩者之間的一個(gè)共同特征是培養(yǎng)條件，凸顯了培養(yǎng)環(huán)境在細(xì)胞命運(yùn)決定中的重要性。

《CELL》：就發(fā)展方向而言，iPSC領(lǐng)域目前處于什么位置？您最感興趣的是什么？

山中伸彌：最讓我興奮的是iPSC的各種應(yīng)用。臨床應(yīng)用主要有兩大領(lǐng)域：再生醫(yī)學(xué)和藥物研發(fā)。目前有20多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。其中大部分仍處于早期階段，主要目標(biāo)是確認(rèn)安全性而非有效性。不過，在一些試驗(yàn)中，研究人員觀察到患者明顯康復(fù)。

例如，在角膜上皮干細(xì)胞衰竭綜合征試驗(yàn)中，患者在移植iPSC衍生的角膜鞘后立即恢復(fù)視力。此外，許多團(tuán)體正在嘗試將iPSC用于其他目的，例如闡明尼安德特人的大腦、保護(hù)瀕危物種和模擬人類胚胎。其應(yīng)用速度完全超出了我的想象。

《CELL》：在將這些發(fā)現(xiàn)推向臨床應(yīng)用的過程中，總結(jié)了什么教訓(xùn)？那些方面讓您感到驚訝？

山中伸彌：我們已經(jīng)建立了一個(gè)GMP級HLA純合iPSC單倍體庫，這是一個(gè)經(jīng)過良好生產(chǎn)規(guī)范認(rèn)證的物理數(shù)據(jù)庫，用于存儲(chǔ)人類白細(xì)胞抗原匹配的iPSC系。這些細(xì)胞可用于對至少有一種相同人類白細(xì)胞抗原的患者進(jìn)行細(xì)胞療法。我們了解到iPSC克隆之間存在顯著的異質(zhì)性，包括來自同一供體的克隆。目前，我們需要為每種應(yīng)用選擇最佳克隆。需要技術(shù)進(jìn)步來減少這種異質(zhì)性并減少所涉及的時(shí)間和成本。

GMP級HLA純合iPSC單倍體庫

《CELL》：在獲得iPSC/ESC干細(xì)胞應(yīng)用批準(zhǔn)的道路上，存在哪些障礙？

山中伸彌：需要用科學(xué)方法證明療效至關(guān)重要。對于細(xì)胞療法，從技術(shù)和倫理角度來看，進(jìn)行雙盲試驗(yàn)在許多情況下可能很困難。盡管如此，我們需要盡可能排除安慰劑效應(yīng)，以說服監(jiān)管機(jī)構(gòu)。

《CELL》：說到監(jiān)管機(jī)構(gòu)，如何通過國際合作促進(jìn)該領(lǐng)域的進(jìn)展和共識？

山中伸彌：國際合作對于促進(jìn)iPSC/ESC的研究和應(yīng)用至關(guān)重要。一個(gè)很好的例子是G-Force PD ( http://www.gforce-pd.com/ )，這是一項(xiàng)協(xié)調(diào)基于干細(xì)胞的多巴胺治療帕金森病的全球計(jì)劃。這項(xiàng)合作已在美國、日本和歐洲開展臨床試驗(yàn)。

我在京都大學(xué)和格拉德斯通研究所的個(gè)人經(jīng)歷，豐富了我對日本和美國所取得的進(jìn)展的看法。我很高興見證兩國在研究和開發(fā)方面的進(jìn)展，格拉德斯通的大多數(shù)（如果不是全部）實(shí)驗(yàn)室一直在使用iPSC作為工具來解答他們在心血管和神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及免疫學(xué)等各個(gè)領(lǐng)域的問題。

《CELL》：基于干細(xì)胞研究的進(jìn)展，您如何看待日本醫(yī)學(xué)研究的未來及其對醫(yī)療保健的潛在影響？

山中伸彌：本世紀(jì)初，日本為醫(yī)學(xué)院畢業(yè)的年輕醫(yī)生引入了新的培訓(xùn)制度，以提高他們的臨床技能。新制度使年輕醫(yī)生在職業(yè)生涯早期更難參與醫(yī)學(xué)研究。這可能是日本科學(xué)家在醫(yī)學(xué)研究中的參與度下降的原因之一。吸引年輕醫(yī)生重新參與研究對于提高日本對醫(yī)療保健的貢獻(xiàn)至關(guān)重要。

《CELL》：自您在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表具有里程碑意義的論文首次描述 iPSC 以來的近二十年里，我們從低谷中吸取了哪些教訓(xùn)來推動(dòng)該領(lǐng)域向前發(fā)展？

山中伸彌：新療法的開發(fā)耗時(shí)耗力，它不是短跑，而是馬拉松，可能需要幾十年甚至更長時(shí)間。在此過程中，學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界之間存在著一條眾所周知的鴻溝，即“死亡之谷”。在美國，風(fēng)險(xiǎn)投資公司成功地跨越了這條鴻溝，產(chǎn)生了許多創(chuàng)新療法。

然而，這種制度的缺點(diǎn)是新療法的價(jià)格飆升，這正在成為醫(yī)療體系的沉重負(fù)擔(dān)?，F(xiàn)在，除了考慮新療法的創(chuàng)新性之外，還必須考慮其價(jià)格是否實(shí)惠。

《CELL》：與美國或世界其他地方相比，您如何看待日本對科學(xué)和研究的認(rèn)知和信任？

山中伸彌：我認(rèn)為日本社會(huì)對科學(xué)的興趣比美國和其他一些國家要低，我一直在努力改變這種狀況。例如，我和一位著名的電視名人一起參與了一系列名為“人體”的電視節(jié)目，當(dāng)我遇到一位學(xué)生告訴我她因?yàn)檫@個(gè)電視節(jié)目而決定去醫(yī)學(xué)院時(shí)，我非常高興。

《CELL》：對于那些無法在電視上看到您的下一代科學(xué)家和受訓(xùn)人員有什么建議？

回顧我自己的科研生涯，我很幸運(yùn)在早期多次遇到意想不到的結(jié)果。在我讀研究生的第一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，我們預(yù)期可以預(yù)防動(dòng)物低血壓的試劑卻引發(fā)了低血壓性休克。在博士后培訓(xùn)期間，我們預(yù)期可以預(yù)防小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的轉(zhuǎn)基因卻導(dǎo)致大量肝細(xì)胞癌。這些結(jié)果將我?guī)肓宋彝耆珱]有想象過的新領(lǐng)域，最終促成了iPSC的出現(xiàn)。所以，我想建議年輕人將意外的結(jié)果視為開創(chuàng)新機(jī)遇的大好機(jī)會(huì)。