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CAR-T細胞療法

-治療間皮瘤-

關于CAR-T細胞

什么是CAR-T細胞療法？[1]

CAR-T細胞療法是一種針對癌癥患者的新興免疫療法，該療法被稱為嵌合抗原受體(CAR) T細胞免疫療法，使用基因工程技術來修飾T細胞識別和殺死癌細胞。

該療法已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于治療某些血癌。CAR-T細胞療法正在間皮瘤和其他實體瘤的臨床試驗中進行測試。

正常的T細胞可以保護身體免受疾病侵害，并可以識別癌細胞。然而，在大多數(shù)情況下，癌細胞通過誘使T細胞不攻擊它們來逃避免疫系統(tǒng)。使用CAR-T細胞療法，醫(yī)生可以設計T細胞來識別和攻擊癌癥。

CAR-T細胞療法如何工作？[1]

CAR-T細胞療法通過向患者體內添加改變的T細胞來對抗癌癥。醫(yī)生使用一種被稱為過繼細胞療法(ACT)的方法來收集患者的細胞并對其進行修飾。

改變的T細胞產(chǎn)生被稱為嵌合抗原受體(CAR)的受體蛋白。因此，經(jīng)過修飾的細胞是CAR-T細胞。

CAR-T細胞可以識別癌癥細胞特異性的蛋白質。這些蛋白質被稱為腫瘤相關抗原(TAA)。研究人員試圖識別在腫瘤細胞表面非常常見但在健康細胞上不常見的TAA類型。

為了治療間皮瘤，醫(yī)生會靶向在間皮瘤癌細胞表面常見的TAA，當CAR-T細胞可以識別TAAs時，它們就可以靶向并攻擊癌細胞。

胸膜間皮瘤的臨床療效

研究人員一直在探索使用嵌合抗原受體(CAR) T細胞療法治療間皮瘤患者，在美國的醫(yī)學研究者們發(fā)布了一項CAR-T細胞聯(lián)合PD-1抑制劑的臨床試驗的1期結果，闡述了治療惡性胸膜間皮瘤(MPM)的臨床療效。[2]

在此項臨床試驗中，共納入27例患有胸腔腫瘤的患者接受治療，其中轉移性肺腺癌1例，轉移性乳腺癌1例，其余均為惡性胸膜間皮瘤患者。[2]

27例患者中，有23例惡性胸膜間皮瘤患者在CAR-T細胞治療前進行環(huán)磷酰胺預處理，其中有18例患者接受CAR-T細胞聯(lián)合pembrolizumab治療，5例僅接受CAR-T細胞治療。值得一提的是，所有患者均接受過一輪既往治療，33%的患者接受過≥3輪的既往治療。[2]

文中指出，惡性胸膜間皮瘤是一種PD-L1表達及腫瘤突變負荷均較低的惡性腫瘤，前期的臨床試驗也證明患者不能受益于PD-1/PD-L1免疫抑制劑的單藥治療。

入組的患者從確診到接受CAR-T細胞治療平均間隔6.1個月，從CAR-T細胞治療到開始帕博利珠單抗(pembrolizumab)治療平均間隔6周。令人驚喜的是，在3×105~6×107/kg的CAR-T細胞劑量范圍內，研究人員并沒有發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性。沒有患者出現(xiàn)二級以上細胞因子風暴、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、及脫靶導致的副作用。[2]

在確保安全性和持續(xù)性良好的細胞制品的前提下，臨床效果也讓人格外驚艷!

23例接受治療的惡性胸膜間皮瘤患者中，CAR-T細胞治療后的中位生存期為17.7個月，一年存活率為74%。而在18名接受了CAR-T細胞+帕博利珠單抗(pembrolizumab)聯(lián)合治療的患者中，中位生存期達到了23.9個月，一年存活率為83%。[2]

更驚人的發(fā)現(xiàn)是，靶向間皮素的CAR-T細胞療法有望在惡性胸膜間皮瘤患者中實現(xiàn)長期的疾病緩解。在治療后第4~6周的影像檢查中(n=16)，有12.5%的患者的療效達到了部分緩解，56.3%的患者為疾病穩(wěn)定。在疾病穩(wěn)定或部分緩解的患者中，有8名患者能夠維持疾病狀態(tài)超過6個月。[2]

治療案例

患者甲：一例76歲的上皮樣MPM患者單獨使用CAR-T細胞后靶病變減少了28%，隨后PET 掃描顯示完全代謝緩解，CT掃描顯示為PR，帕博利珠單抗(pembrolizumab)治療后，靶病變減少了78%。這種反應持續(xù)了26個月?；颊叩难?span style="letter-spacing:normal;">SMRP水平保持在基線水平，患者的功能保持良好。在外周血中檢測到CAR-T細胞長達12周，T細胞Simpson克隆性增加，T細胞克隆擴增，并檢測到新的和持續(xù)的IgG反應。[2]

患者乙：在1例72歲雙相MPM患者中，PET掃描顯示相似的完全代謝緩解，CT掃描顯示相似的PR (mRECIST;靶病變減少40%)。在沒有其他治療的情況下，這一反應持續(xù)了16個月，患者保持功能正常，體重增加并維持，并保持基線血清SMRP水平。外周血分析表明，CAR-T細胞和帕博利珠單抗(pembrolizumab)給藥后均有新的IgG反應。32周時的腫瘤活檢顯示腫瘤細胞負荷降低，并且通過PCR檢測到CAR-T細胞。[2]

CAR-T細胞療法其他領域進展

CAR-T細胞療法的最初發(fā)展主要集中在兒童中最常見的癌癥——急性淋巴細胞白血病 (ALL)。

超過80%的被診斷患有B細胞ALL(兒童ALL的主要類型)的兒童將通過強化化療治愈。但對于化療或干細胞移植后癌癥復發(fā)的患者，有效的治療方法有限。[3]

然而，在2017年，一個新的選擇出現(xiàn)了，FDA批準了tisagenlecleucel (Kymriah)，這是該機構批準的第一個CAR-T細胞療法，基于臨床試驗證明它可以根除復發(fā)性ALL兒童的癌癥。[3]

在某些情況下，CAR-T細胞療法已經(jīng)被研究了足夠長的時間，關于兒童長期結果的細節(jié)也開始出現(xiàn)。

例如，一個由NCI領導的研究小組最近報告了對接受CAR -T細胞治療的復發(fā)性ALL兒童的長期隨訪，作為臨床試驗的一部分。他們發(fā)現(xiàn)，超過一半的兒童繼續(xù)接受可能治愈的干細胞移植，并且大約60%的兒童在5年后仍然存活，沒有癌癥復發(fā)，也沒有出現(xiàn)任何與疾病相關的問題。[3]

CAR-T細胞療法在ALL兒童中取得的進展“非常棒”，醫(yī)學博士Terry Fry說，他在NCI以及最近在科羅拉多兒童醫(yī)院領導了多項CAR-T細胞療法的臨床試驗。Fry博士表示，隨著CAR-T細胞療法的普及，它已迅速成為復發(fā)性ALL患兒的標準治療。[3]

圖片來源：The Lancet Haematology

CAR-T細胞療法在治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤方面取得了顯著成功。在過去的9年里，CAR-T細胞療法的應用已經(jīng)擴展到整個中國。截至2021年11月15日，已有714項CAR T細胞療法臨床研究在中國注冊，其中ClinicalTrials.gov上有510項試驗，中國臨床試驗注冊中心有204 項試驗。[4]

與全球應用情況一致，中國的CAR-T細胞療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤尤其是B系惡性腫瘤中的應用最為廣泛。此外，中國的研究人員一直在積極擴展CAR -T細胞的適用臨床環(huán)境，342項試驗中有13項(3%)注冊用于非惡性疾病，119項(23%)用于實體瘤。CAR-T細胞療法中最常測試的實體瘤包括肝癌、胰腺癌和腦癌，而非惡性疾病涵蓋范圍更廣，包括自身免疫性疾病、傳染病和POEMS綜合征。具體來說，針對自身免疫性疾病的CAR-T細胞試驗包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、腎炎、干燥綜合征、視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙，針對傳染病的CAR-T細胞試驗包括艾滋病、慢性活動性Epstein-Barr病毒感染和COVID- 19。[4]

希望CAR-T細胞療法能夠在國內外醫(yī)學科研工作者的努力下，能夠給更多癌癥患者帶來福音，讓越來越多的晚期癌癥患者獲益，減輕患者和陪伴家屬的痛苦及負擔。