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肝細(xì)胞癌 (HCC) 是全球常見的癌癥。在中國，HCC 在惡性腫瘤中的發(fā)病率和死亡率分別排在第四位和第三位。此外，HCC是男性和女性中第三位和第六位最常見的癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第三位和第四位主要原因。大多數(shù)HCC 患者在診斷時已處于中期或晚期；晚期彌漫性 HCC 是晚期，預(yù)后極差，平均生存期不到 3 個月。

目前，HCC 的主要治療方法是手術(shù)（肝切除術(shù)或肝移植）、放射治療、經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù) (TACE) 和靶向治療（如索拉非尼）。過繼細(xì)胞療法 (ACT) 是一種在臨床應(yīng)用中治療 HCC 很有前途的方法。由于先天細(xì)胞是免疫防線的第一道防線，自然殺傷 (NK) 細(xì)胞可以在未事先致敏的情況下裂解靶細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞。在人體來源的NK細(xì)胞總是定義為CD3^?CD16⁺CD56⁺。

NK 細(xì)胞功能由細(xì)胞上殺傷激活受體 (KAR) 和殺傷抑制受體 (KIR) 的平衡介導(dǎo)。在正常情況下，KAR 可以結(jié)合正常細(xì)胞上表達(dá)的配體，例如主要組織相容性 I 類 (MHC I)，從而阻止 NK 細(xì)胞活化。當(dāng)細(xì)胞被感染或轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞時，KIR表達(dá)降低或缺失，NK細(xì)胞可直接識別并清除靶細(xì)胞。

NK 細(xì)胞雖然對腫瘤細(xì)胞有很強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，但它們僅占外周血單個核細(xì)胞 (PBMC) 的 10~15%。為了增加 NK 細(xì)胞數(shù)量并增強(qiáng)其細(xì)胞毒性，人們采用了有效的方法在良好生產(chǎn)規(guī)范 (GMP) 條件下從 PBMC 中大規(guī)模體外擴(kuò)增 NK 細(xì)胞。臨床試驗評估了ACT 與 NK 細(xì)胞對黑色素瘤、淋巴瘤、卵巢癌和乳腺癌等實體腫瘤的影響。

深圳大學(xué)第三附屬醫(yī)院（深圳市羅湖人民醫(yī)院）腫瘤科報告了一例 59 歲男性晚期彌漫性肝細(xì)胞癌的病例。他連續(xù)接受了17個療程的 NK 細(xì)胞輸注，沒有接受任何其他治療。研究者根據(jù)臨床數(shù)據(jù)評估了治療結(jié)束時的療效。

患者為59歲男性，2016年6月被診斷為晚期彌漫性肝細(xì)胞癌，T3N1M1（即根據(jù)腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移 (TNM) 分期系統(tǒng)為IV期）?；颊哂新砸倚透窝撞《?(HBV) 感染病史，但沒有結(jié)核病、肝炎、血吸蟲病、慢性支氣管炎、冠心病和腎臟病等疾病病史，也沒有重大創(chuàng)傷、食物和藥物過敏或輸血反應(yīng)。2016年7月在全身麻醉下行TACE治療（實用藥物：奧沙利鉑50 mg；吡柔比星30 mg；碘化油30 mL）；2016年10月、11月、12月在全身麻醉下行腹腔穿刺手術(shù)及藥物注射（實用藥物：恩度18 mL；順鉑75 mg；洛鉑50 mg）；2017年3月行腹腔灌注治療（實用藥物：恩度6mL）；2017年3月至2018年7月共完成17個療程的NK細(xì)胞治療，每個療程每月給藥一次，連續(xù)2天輸注。

療效評估

NK細(xì)胞輸注的輸注細(xì)胞數(shù)量以及細(xì)胞純度和細(xì)胞活力

治療后身體指標(biāo)

淋巴細(xì)胞亞群的變化提示免疫功能提高或降低，通過17個療程的治療，T抑制細(xì)胞/T細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞（CD8⁺T細(xì)胞）數(shù)量明顯提高，T輔助細(xì)胞（CD4⁺T細(xì)胞）數(shù)量基本維持不變，NK細(xì)胞（CD3^-CD56⁺細(xì)胞）數(shù)量增加，B淋巴細(xì)胞（CD3^-CD19⁺細(xì)胞）數(shù)量無變化。

17 個療程 NK 細(xì)胞治療前后免疫細(xì)胞計數(shù)檢測

治療過程中淋巴細(xì)胞亞群的變化。治療后CD8⁺T細(xì)胞和NK細(xì)胞計數(shù)增加。CD4⁺T細(xì)胞和B細(xì)胞計數(shù)有變化，但不明顯。

患者肝功能未明顯惡化，治療后ALT、AST緩慢升高，TBil、ALB維持在參考范圍內(nèi)，同時NK細(xì)胞輸注過程中除AFP外，其他腫瘤標(biāo)志物均有改善。

17 個療程 NK 細(xì)胞治療前后肝功能檢查

17 個療程 NK 細(xì)胞治療前后腫瘤標(biāo)志物檢測

治療期間肝功能變化。檢測ALT、AST、ALB、TBil水平。ALT、AST、ALB升高，但仍在參考范圍內(nèi)。

治療期間腫瘤標(biāo)志物的變化。治療后CEA、CA15-3、CA19-9水平升高，AFP水平略有升高。

輸液過程中未出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐、抽搐等不良反應(yīng)，血常規(guī)檢測示白細(xì)胞、血小板、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計數(shù)均維持在正常水平

NK 細(xì)胞治療 17 個療程前后血常規(guī)檢查

療期間常規(guī)血液檢查。白細(xì)胞、血小板、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計數(shù)穩(wěn)定并保持在參考范圍內(nèi)。

患者生活質(zhì)量得到較大改善，EORTC QLQ-C30顯示功能維度及健康維度評分由≤20分提高至約80分，癥狀維度評分由60分降至≤10分

治療期間EORTC QLQ-C30評分。功能及健康維度評分逐漸上升。治療后癥狀維度評分略有下降。

療效

在NK細(xì)胞治療前后進(jìn)行了計算機(jī)斷層掃描 (CT)，以進(jìn)行影像學(xué)診斷并評估臨床療效。經(jīng)過六個療程的治療，胸水和腹水大大減少。治療結(jié)束后，患者一直保持這種狀態(tài)。此外，右肝葉中的多個腫瘤在 17 個療程的 NK 細(xì)胞治療后縮小。

NK細(xì)胞治療前及治療過程中CT表現(xiàn)。CT示6個療程后胸腔積液完全消失（A1～A5）。CT示6個療程后腹水基本消失（B1～B5）。CT示17個療程后肝右葉多發(fā)腫瘤明顯縮?。–1～C5）。

結(jié)論

在本研究中，大量高活性的NK細(xì)胞注入患者體內(nèi)后，NK細(xì)胞的激活取決于激活受體和抑制受體刺激信號的強(qiáng)度。當(dāng)NK細(xì)胞識別并激活癌細(xì)胞時，它們會釋放穿孔素和顆粒酶，從而啟動癌細(xì)胞凋亡和細(xì)胞毒性殺傷機(jī)制。激活的NK細(xì)胞還會釋放IFNγ和TNFα等細(xì)胞因子，它們不僅協(xié)同殺死癌細(xì)胞，還能激活其他免疫細(xì)胞并增強(qiáng)免疫防御能力。

該患者在NK細(xì)胞治療初期，肝癌多發(fā)病灶仍在緩慢生長，AFP升高提示，治療1年后肝癌病灶大小達(dá)最大。經(jīng)過多輪NK細(xì)胞治療后，患者一般狀況好轉(zhuǎn)，生活質(zhì)量提高，肝功能正常。這提示NK細(xì)胞治療可引發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)，但這個過程可能非常緩慢，需要很長時間才能產(chǎn)生足夠的免疫反應(yīng)來促進(jìn)癌組織消退。

隨著治療的繼續(xù)，NK細(xì)胞誘導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)最終導(dǎo)致肝癌多發(fā)病灶逐漸縮小及部分消失，AFP明顯下降。經(jīng)過1年4個月的NK細(xì)胞輸注治療，患者病情逐漸穩(wěn)定，身體指標(biāo)維持在正常水平，腫瘤負(fù)荷明顯減輕，生活質(zhì)量明顯提高。

免疫療法通過利用人體自身的免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞并阻止腫瘤生長，徹底改變了癌癥治療。

目前免疫療法（尤其是細(xì)胞療法）的最大瓶頸是制造。截至2023年，F(xiàn)DA 已批準(zhǔn)六種自體CAR-T細(xì)胞療法，平均每位患者每次治療費(fèi)用約為30萬美元。有必要使用新技術(shù)（例如ips）擴(kuò)大細(xì)胞生產(chǎn)，才能是每劑免疫療法的價格大幅下降。

讓“現(xiàn)成”的免疫療法產(chǎn)品在臨床環(huán)境中隨時可用，希望以NK為代表的細(xì)胞療法能夠?qū)崿F(xiàn)這一目標(biāo)。

編譯：暖風(fēng) | 編輯：暖風(fēng)

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