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2023 年 6 月，當時年僅 15 歲的 尤雷莎. 在埃爾朗根大學醫(yī)院接受了 CAR-T 細胞治療。該治療是減緩系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 的最后手段，SLE 是一種嚴重的自身免疫性疾病，正在侵襲 Uresa 的身體，并突然嚴重影響了她過上正常生活的能力。

尤雷莎說道：“治療一年后，除了幾次感冒之外，我的感覺與正常人一樣好。”

這名女孩現(xiàn)年 16 歲，是埃爾朗根大學德國免疫治療中心 (DZI) 進行個體治療嘗試中，接受免疫療法治療的首位 SLE 兒童。埃爾朗根的治療團隊在《柳葉刀》雜志上發(fā)表了這一成功治療的結(jié)果。

埃爾朗根大學醫(yī)院兒科和青少年醫(yī)學系的 Uresa 兒科風濕病學家 Tobias Krickau 博士解釋說：“將 CAR-T 細胞用于治療自身免疫性疾病這一事實本身就是一件很特別的事情，因為它之前僅被批準用于治療某些晚期類型的血液癌癥?！?/span>

在嘗試了所有藥物后，尤雷莎的 SLE 病情仍然不斷惡化，研究小組面臨的問題是，是否應(yīng)該將這些改造的免疫細胞給孩子使用。目前，世界上從未有人嘗試過這種針對兒童自身免疫性疾病的CAR-T治療。

這項程序很不尋常，因為 CAR-T 細胞此前僅用于治療白血病或淋巴瘤，以及在對患有某些晚期自身免疫性疾病的成年人進行研究時使用。這些細胞此前從未用于治療患有自身免疫性疾病的兒童。

 CAR-T 細胞療法是從患者體內(nèi)取出一些免疫細胞（T 細胞），然后在特殊的潔凈實驗室中為這些細胞配備嵌合抗原受體 (CAR)。然后，這些 CAR-T 細胞被注入患者體內(nèi)，并循環(huán)在血液中破壞自身反應(yīng)性（壞的）B 細胞上，并將其摧毀。

尤雷莎的癥狀始于 2022 年秋季，癥狀包括偏頭痛、疲憊、關(guān)節(jié)和肌肉疼痛以及面部紅斑，這是狼瘡的典型癥狀。她體溫較高，血液中的紅細胞不足，某些在免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)水平下降，而狼瘡特異性自身抗體水平較高，這些抗體不斷的攻擊她的健康組織。

隨后，她接受了多種藥物治療，但這些藥物卻損害了尤雷莎的肝臟。盡管接受了密集治療，她的病情還是惡化了，腎臟狀況也惡化了。超過 50% 的 SLE 患者并發(fā)患有一種稱為狼瘡性腎炎的腎臟疾病。

尤雷莎伴有蛋白尿（24 小時內(nèi)肌酐高達 10 717 mg/g）和鏡下血尿。肌酐在接下來的 4 周內(nèi)升高至 1.7 mg/dL（正常范圍為 0.41–0.81 mg/dL），并伴有高磷血癥和腎小管酸中毒。當時的腎活檢顯示彌漫性毛細血管內(nèi)增生性和局灶性毛細血管外增生性和壞死性腎小球腎炎，符合 4 級狼瘡性腎炎。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡

五分之一的患者在青春期首次出現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡癥狀。青少年型系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷年齡中位數(shù)為 12.6 歲。青少年型系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病率和死亡率高于成人型，患有狼瘡性腎炎的兒童在系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù) (SLEDAI) 上的評分較高。

終末期腎病和永久性血液透析是青少年和成人系統(tǒng)性紅斑狼瘡可能發(fā)生的嚴重不良事件，15％的狼瘡性腎炎患者會發(fā)展為終末期腎病。

通過常規(guī)療法（包括免疫抑制藥物和 B 細胞耗竭抗體），只有 60% 的患者能夠達到狼瘡性腎炎完全緩解的治療目標，三分之二的青少年型系統(tǒng)性紅斑狼瘡成年人在未達到無藥物緩解的情況下出現(xiàn)器官損害和健康相關(guān)的生活質(zhì)量受損。

盡管兒童患 SLE 的幾率不如成人高，但該病在兒童中往往更具侵襲性。目前可用的治療方法往往伴有并發(fā)癥和嚴重副作用。

能用的辦法都用了

克里考醫(yī)生是一位兒科風濕病學家，他在 2022 年底使用批準用于兒童的藥片和每月一次的靜脈注射療法，來抑制尤雷莎過度活躍的免疫系統(tǒng)。

但尤雷莎的腎功能仍迅速惡化。她的腎臟無法將液體輸送出體內(nèi)，而尤瑞莎出現(xiàn)了嚴重的水腫，導致她的腿、手、腳和臉腫脹。并且還出現(xiàn)了高血壓。

從 2023 年 3 月起，她在醫(yī)院的時間比在家的時間還多。研究者嘗試了一種高度免疫抑制的化療，這種化療可以幫助治療急性免疫性腎病，但她的病情并沒有好轉(zhuǎn)。

在這幾個月的時間里，醫(yī)生們觀察“狼瘡是如何失控的”，他們發(fā)現(xiàn)尤雷莎體內(nèi)有大量的炎癥信使物質(zhì)。隨后嘗試用血漿置換法清除她血液中的有害自身抗體——連續(xù)兩周，每天都進行。

但尤雷莎的腎臟狀況持續(xù)惡化，最終完全衰竭，她不得不開始透析。尤雷莎長期住院，與朋友和家人隔絕，這對她影響很大?！拔也幌矚g醫(yī)院，我再也不想待在那里了，”她回憶道。

就治療方案而言，尤雷莎的主治醫(yī)生已經(jīng)走到了盡頭。

埃爾朗根大學醫(yī)學院第五醫(yī)學系——血液學和腫瘤學系擁有一個潔凈室實驗室，用于生產(chǎn) CAR-T 細胞，作為臨床研究和個體治療的一部分。在與同事詳細討論了該病例后，研究者之一的 Mackensen 教授同意生產(chǎn)和在年輕患者身上使用 CAR-T 細胞。

研究團隊根據(jù)《德國藥品法》和《同情用藥條例》啟動了尤雷莎的 CAR-T 細胞療法，作為重癥患者擴大使用計劃的一部分，被稱為個體治療嘗試。

自 2021 年以來，由風濕病學和免疫學系主任兼 DZI 聯(lián)合發(fā)言人 Georg Schett 教授和 Mackensen 教授領(lǐng)導的團隊已成功使用 CAR-T 細胞治療了患有各種自身免疫性疾?。ò?SLE）的患者。

2024 年 2 月，該團隊在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)表了 15 例病例，作為一項試點研究的一部分；目前有 24 名參與者的 CASTLE 研究正在進行中。所有接受治療的人都很好——他們要么身體健康，要么癥狀明顯減少。這最終促使團隊同意納入尤雷莎進行治療。

之前沒有一種治療方法如此有效

為了準備在兒科和青少年醫(yī)學部 BMT 病房接受治療，尤雷莎接受了低劑量的化療，以便為血液中的CAR-T細胞騰出空間。

兒科腫瘤學家梅茨勒教授解釋說：“關(guān)鍵在于一方面確?；熣０l(fā)揮作用且不會被透析減輕作用，另一方面確保剩余的腎功能不會受到威脅，從而取得平衡?！?/span>

2023年6月26日，大日子到來了：尤雷莎從兒科腫瘤科轉(zhuǎn)到醫(yī)學5科，接受了專門為她改造的CAR-T細胞治療。

治療后第三周起，她的腎臟和狼瘡指標有所改善，她的所有癥狀都逐漸消失了。

治療流程：在淋巴細胞清除開始前進行血液透析，然后在第3天和第2天最后一次化療輸注后18小時進行血液透析，以及在第0天（即 CAR-T 細胞輸注當天）進行血液透析，當時每公斤體重輸注 1x10⁶個新鮮的抗 CD19 CAR-T 細胞。除了淋巴細胞減少相關(guān)的短暫性 4 級粒細胞減少癥（第7天，最低 0.4/nL）、先前存在的貧血（第1天，最低血紅蛋白濃度為8.7 mg/dL）以及第 3至第7天之間的1級細胞因子釋放綜合征和不適外，患者沒有出現(xiàn)任何不良事件。輕度細胞因子釋放綜合征首先用退熱藥治療，由于未完全緩解，在第6天，發(fā)熱36小時后，單次輸注托珠單抗（8mg/kg）。患者于第11天出院。未觀察到長期骨髓毒性或免疫細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征。

2023 年 7 月底，尤雷莎終于可以回家了，她完成了畢業(yè)考試。她的目標是完成工作實習期，盡快獨立，養(yǎng)一只狗。她很高興能再次與朋友見面，外出過上正常青少年的生活。

研究者之一的Mackensen 教授解釋道：“她的血液中仍有大量的 CAR-T 細胞。由于它們不僅消滅了有害的 B 細胞，還消滅了健康的 B 細胞，所以現(xiàn)在意味著 尤雷莎的身體無法正確抵御某些感染”。因此，在尤雷莎的 B 細胞恢復(fù)之前，需每四周在埃爾朗根大學醫(yī)院接受一次重要的抗體靜脈注射。

“由于我們很早就決定進行 CAR-T 細胞療法，因此我們能夠防止她的器官受到任何永久性損害，這一成功完全歸功于德國免疫治療中心多個學科的醫(yī)生們的密切合作。”Krickau 博士說。

除了每月靜脈注射免疫球蛋白外，尤雷莎不再需要任何藥物或透析?！八〉煤苤?，現(xiàn)在她的腎臟已經(jīng)完全恢復(fù)，沒有人相信療效會達到這種程度，”Krickau 博士說。

與兒科腫瘤科合作，兒科風濕病學家 Krickau 目前正計劃對其他患有自身免疫性疾病的兒童和青少年進行一項研究，他希望驗證 CAR-T 細胞在兒科風濕病學中的巨大潛力。

總結(jié)

這名患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的兒科患者是小編所知的首例接受抗 CD19 CAR-T 細胞治療的患者，該療法在快速進展且難治的狼瘡性腎炎中取得了持續(xù)緩解。與之前報道的接受抗 CD19 CAR-T 細胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡成人患者的結(jié)果相反，這個患者患有終末期腎病，需要每 2-3 天進行一次血液透析。盡管出現(xiàn)腎衰竭，但由于適當調(diào)整了淋巴細胞清除的劑量，CAR-T 細胞療法是安全的，并且耐受性良好。

正如該研究所證明的，抗 CD19 CAR-T 細胞療法可以挽救患有狼瘡性腎炎的患者，使他們免于血液透析和長期依賴藥物，這可能會大大減少與健康相關(guān)的后遺癥和經(jīng)濟負擔。本研究中的患者患有早發(fā)性且進展迅速的狼瘡性腎炎，這表明早期干預(yù)至關(guān)重要，特別是對于青少年發(fā)病的患者，因為他們通?；加星忠u性系統(tǒng)性紅斑狼瘡，并且可能在發(fā)病后的前 2 年內(nèi)出現(xiàn)疾病相關(guān)的器官損害。

CD19 CAR-T 細胞療法對兒童自身免疫性疾病患者的長期療效和安全性尚待臨床研究證實和系統(tǒng)評估。本案例強烈主張盡早將這一新治療方案用于重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡兒童患者的臨床試驗。