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睪丸特別容易受到老化影響，導(dǎo)致生育能力和內(nèi)分泌變化，擾亂身體平衡。除了生育能力下降和性功能障礙外，睪丸老化還會(huì)引起睡眠障礙、骨質(zhì)疏松和肥胖等問(wèn)題。此外，睪丸老化還與糖尿病和心血管病變相關(guān)。

目前對(duì)于睪丸老化及其表現(xiàn)的治療選擇有限，常用的治療方法是外源性睪酮替代療法（TRT）。盡管TRT是一種常見(jiàn)的睪酮缺乏治療方法，但會(huì)破壞身體平衡，進(jìn)一步影響精子生成，并且長(zhǎng)期使用可能引起一系列不良反應(yīng)。

干細(xì)胞療法作為對(duì)抗年齡相關(guān)疾病的一種有效方法備受關(guān)注，干細(xì)胞衍生的外泌體作為一種潛在的更經(jīng)濟(jì)的治療方法受到了關(guān)注。外泌體是一種富含活性成分的細(xì)胞外囊泡，具有組織再生、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)等功能。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）來(lái)源的外泌體，已在多個(gè)領(lǐng)域展現(xiàn)出潛在的治療效果。

人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hUMSCs）與其他來(lái)源的干細(xì)胞相比，增殖能力強(qiáng)，同時(shí)免疫反應(yīng)較弱。而且，這類細(xì)胞可以長(zhǎng)期凍存，以備未來(lái)的治療所需，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞釋放的外泌體（hUMSC-Exos）含有許多活性成分，如生長(zhǎng)因子、mRNA、miRNA和蛋白質(zhì)。

這些成分具有調(diào)節(jié)炎癥、促進(jìn)組織再生和調(diào)節(jié)疾病進(jìn)程的重要因子。研究顯示通過(guò)給小鼠靜脈注射hUMSC-Exos，可以促進(jìn)脊髓損傷后的功能恢復(fù)；另外，使用hUMSC-Exos也能減輕肌腱損傷的癥狀；hUMSC來(lái)源的外泌體還有助于緩解女性年齡相關(guān)的不孕問(wèn)題。

今年1月，生物醫(yī)藥雜志刊載了一篇題為“人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體拯救睪丸衰老”：的報(bào)道，由中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院與干細(xì)胞生物學(xué)與組織工程研究中心,開(kāi)展了一項(xiàng)研究，探討了人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hUMSC）提取的外泌體（hUMSC-Exos）對(duì)抗睪丸老化的療效。該研究的目標(biāo)是弄清楚hUMSC-Exos是否有助于改善睪丸老化并恢復(fù)睪丸功能，同時(shí)揭示其作用機(jī)制。最終，研究團(tuán)隊(duì)希望這項(xiàng)研究能為改善老年睪丸功能提供實(shí)用的方法。

研究小組使用22個(gè)月大的老年小鼠模型，將hUMSC-Exos注射到睪丸內(nèi)。通過(guò)免疫組化、基因表達(dá)分析和生理學(xué)評(píng)估等手段，全面分析了對(duì)睪丸老化的影響。同時(shí)，研究小組還觀察了睪丸內(nèi)巨噬細(xì)胞的極化和氧化應(yīng)激情況，并對(duì)hUMSC-Exos中的miRNAs進(jìn)行了生物信息學(xué)分析。

hUMSC-Exos 治療可改善衰老睪丸細(xì)胞衰老

hUMSC-Exo 治療的老年小鼠的睪丸大小和重量指數(shù)（2.314±0.064%vs. 1.736 ± 0.053%）顯著高于 PBS 治療的小鼠（p<0.001）。免疫熒光和SA-β-gal染色顯示， hUMSC-Exos注射顯著增加（ p<0.001）LAMINB1表達(dá)并降低（p<0.001）β-半乳糖苷酶活性?？傮w而言，這些結(jié)果表明 hUMSC-Exos 治療可減輕睪丸衰老表型。

hUMSC-Exos 治療可改善老年小鼠的精子生成

EXO組小鼠的生精上皮（59.013±2.539μm）顯著厚于（p<0.001）CON組小鼠的生精上皮（33.001±1.229μm）。具體來(lái)說(shuō)，在EXO組小鼠的生精小管中觀察到多層精原干細(xì)胞（SSC），其基膜內(nèi)有精母細(xì)胞，生精小管管腔表面有許多成熟的精子?？傮w而言，這些數(shù)據(jù)表明 hUMSC-Exos 治療可恢復(fù)衰老睪丸的精子生產(chǎn)。

研究小組還檢測(cè)了不同生精階段生殖細(xì)胞標(biāo)志物的mRNA轉(zhuǎn)錄水平，包括精原細(xì)胞基因（Dazl、Uchl1、Utf1）、精母細(xì)胞基因（Sycp3、Tex101、Pttg1）、圓形精母細(xì)胞基因（Acrv1、Tssk1、Spaca1）和伸長(zhǎng)精母細(xì)胞基因。精子細(xì)胞（Tnp2、Prm2、Best1）。研究發(fā)現(xiàn)hUMSC-Exos處理后相關(guān)mRNA表達(dá)上調(diào)，表明hUMSC-Exos具有恢復(fù)衰老睪丸精子生產(chǎn)的能力。

hUMSC-Exos 治療調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化

MSC 衍生的外泌體可以促進(jìn)M1至M2巨噬細(xì)胞極化并增加抗炎細(xì)胞因子水平。在這項(xiàng)研究中， hUMSC-Exos 處理顯著增加 ( p<0.001) M2巨噬細(xì)胞（CD206 陽(yáng)性細(xì)胞）與M1 巨噬細(xì)胞（CD86 陽(yáng)性細(xì)胞）的比率。此外，qRT-PCR 分析顯示促炎基因（Il-1b、Il-6、Tnf-α、Ccl2、Ccl7、Nos2）的mRNA表達(dá)降低 (p<0.001) 。這些結(jié)果表明 hUMSC-Exos 治療可以下調(diào)老年睪丸的炎癥水平。

研究的另一個(gè)新穎之處是其遠(yuǎn)程設(shè)計(jì)，展示了在老年人群中進(jìn)行試驗(yàn)的可行性，而無(wú)需進(jìn)行大量旅行或醫(yī)院訪問(wèn)，這在全球范圍內(nèi)都可以實(shí)現(xiàn)。數(shù)字素養(yǎng)和獲取必要技術(shù)的挑戰(zhàn)已得到認(rèn)可，并將在未來(lái)的大規(guī)模項(xiàng)目中加以解決，以提高全球老齡人口的生活質(zhì)量。

研究結(jié)果顯示，hUMSC-Exos治療可顯著降低老年睪丸中的老化標(biāo)志和細(xì)胞凋亡，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞增殖。重要的是，hUMSC-Exos能夠促進(jìn)老年小鼠的精子生成和睪酮合成恢復(fù)。此外，hUMSC-Exos還通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)和減少ROS產(chǎn)生來(lái)抑制炎癥和氧化應(yīng)激。這些對(duì)抗睪丸老化的效應(yīng)可能是通過(guò)hUMSC-Exos中的miRNAs介導(dǎo)的。

總之，研究結(jié)果表明，hUMSC-Exos 給藥在衰老睪丸中表現(xiàn)出有效的抗衰老功效，這些有益作用可能是由 hUMSC-Exos miRNA 介導(dǎo)的?？偠灾@些數(shù)據(jù)凸顯了 hUMSC-Exos 在挽救睪丸衰老方面的潛力，表明它們作為該領(lǐng)域治療策略的重要用途。