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CAR-T展現(xiàn)良好療效的同時也伴隨著不良事件的發(fā)生風(fēng)險，其中最受關(guān)注的是細胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。是否可以考慮通過優(yōu)化患者治療路徑以減少這些不良事件的可能性，包括在患者識別、單采、淋巴細胞清除和CAR-T細胞輸注等環(huán)節(jié)采取措施，并探索風(fēng)險預(yù)測模型以幫助預(yù)測和管理這些風(fēng)險。

一項多中心、回顧性、觀察性研究，納入258例R/R LBCL患者，探討CAR-T治療后的造血重建模式和預(yù)測標(biāo)志物。使用CAR-HEMATOTOX評分預(yù)測與CAR-T治療相關(guān)的不良事件，結(jié)果顯示：CAR-HEMATOTOX評分可識別CAR-T回輸后97%的伴再生障礙特征的患者²。

Greenbaum U等對接受Axi-cel治療LBCL患者的CRS和ICANS累積發(fā)生率進行分析，EASIX-F模型預(yù)測CRS，EASIX-FC模型預(yù)測ICANS。結(jié)果表明：清淋化療前測量的EASIX評分與Axi-cel治療LBCL后的CRS、ICANS發(fā)生率和嚴(yán)重程度相關(guān)³，即EASIX評分有助于識別CRS、ICANS高風(fēng)險患者群體。

目前正在探索多種手段用于減少CRS的嚴(yán)重程度，包括：直接靶向T細胞、目標(biāo)細胞掩蔽、激酶抑制劑、直接抗細胞因子（降低細胞因子水平和免疫效應(yīng)細胞活性、IFN-γ抑制劑、IL-6/IL-6R抑制劑、IL-1受體激動劑）等。

導(dǎo)致神經(jīng)毒性的機制：1）CRS；2）CAR-T細胞可能靶向大腦中的CD19+細胞，增加血腦屏障的滲透性；3）系統(tǒng)性炎癥激活內(nèi)皮細胞，增加血腦屏障通透性；4）白介素1介導(dǎo)的神經(jīng)元死亡。因此，針對神經(jīng)毒性的干預(yù)措施包括：干預(yù)CRS的抗細胞因子、內(nèi)皮細胞損傷/血腦屏障保護等，旨在減少CAR-T細胞療法中的神經(jīng)毒性，提高安全性。

CAR-T回輸后的隨訪監(jiān)測是不良事件（AEs）管理的重要組成部分，患者在CAR-T輸注后可以進行家庭護理和遠程監(jiān)測，即利用可穿戴設(shè)備和遠程監(jiān)測工具，使患者能夠在家庭環(huán)境中接受一定程度的監(jiān)測，便于實現(xiàn)門診應(yīng)用。門診應(yīng)用可拓寬CAR-T治療的可及性，優(yōu)化醫(yī)療資源配置，克服床位數(shù)的限制。

CAR-T遠程患者監(jiān)測項目包括CRS、神經(jīng)毒性、感染、體能失調(diào)/脫水等。使用該類工具可以提高患者的依從性，并預(yù)測早期入院的可能性。

研究顯示，在HBO干預(yù)的情況下，聯(lián)合CPM可以改善門診CAR-T患者復(fù)發(fā)率^4,5。使用遠程患者監(jiān)測可以幫助識別變化的早期跡象，從而更有效地利用門診就診。強調(diào)遠程監(jiān)測在優(yōu)化患者護理和資源分配中的重要性，并指出其在提高治療效率方面的潛力。

適合門診治療的患者應(yīng)具備腫瘤包塊小、乳酸脫氫酶水平正常、無癥狀且腫瘤不生長、早轉(zhuǎn)診、ECOG PS為0分、低炎癥狀態(tài)、有照料者、依從性好等理想因素。對于老年、有心臟、腎臟或肺部并發(fā)癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累、自身免疫性疾病或神經(jīng)系統(tǒng)疾病、照料者支持不足的患者需謹(jǐn)慎考慮是否可以使用門診CAR-T治療⁶。

門診CAR-T細胞治療管理的關(guān)鍵考量因素包括：后勤支持、基礎(chǔ)設(shè)施、醫(yī)保報銷規(guī)定、護理和教育、監(jiān)測技術(shù)、患者和/或醫(yī)生的偏好^7-9。

盡管CD19 CAR-T療法取得了巨大的成功，但仍有部分患者表現(xiàn)為對CAR-T耐藥，其原因復(fù)雜，可能包括T細胞功能障礙、腫瘤微環(huán)境（TME）引起的免疫抑制、高腫瘤負荷和抗原逃逸等。其中抗原逃逸（靶抗原表達缺失或下調(diào)）是侵襲性B細胞惡性腫瘤患者耐藥的主要機制¹⁰。理論上，可以通過靶向兩個抗原的雙靶點CAR-T來克服與抗原丟失相關(guān)的CAR-T耐藥性。雙靶點CAR-T細胞策略包括共同給藥、共轉(zhuǎn)導(dǎo)、串聯(lián)CAR和雙順反子CAR，通過不同的生產(chǎn)過程和給藥方式，旨在提高CAR-T細胞的療效和安全性。雙靶點CAR-T已在1期臨床研究中展現(xiàn)出令人鼓舞的結(jié)果，但仍需進一步研究以優(yōu)化這些療法¹⁰。

CAR-T細胞療法具有治愈R/R LBCL的潛力，但同時也有發(fā)生AEs的風(fēng)險，因此在患者治療路徑中優(yōu)化AEs管理至關(guān)重要，對于低風(fēng)險患者探索以醫(yī)院為基礎(chǔ)的CAR-T門診管理是可行和可耐受的。此外，開發(fā)雙靶點CAR-T有望克服CAR-T耐藥，也是未來的研究熱點。

Carl June教授在會議總結(jié)時指出，除了開發(fā)新型CAR-T療法，在現(xiàn)階段，還需要探索更多途徑以減少CAR-T制備的等待時間，以提高未來CAR-T治愈療效：1.減少培養(yǎng)的時間；2. 盡早單采，探索全血采集，帶來更多優(yōu)質(zhì)T細胞；3. 提高自動化程度；4.開發(fā)非病毒載體CAR-T；5.開發(fā)同種異體的通用型CAR-T等。

CAR-T引領(lǐng)LBCL邁向治愈時代，未來可期……