CAR-T療法未來構(gòu)想：向左走，向右走？
2024-07-10 點擊量：635
近日，歐洲血液學(xué)協(xié)會（EHA）大會完美落幕，會上由CAR-T之父Carl June教授領(lǐng)銜，多位專家共同討論了CAR-T療法的未來發(fā)展方向：“How will CAR-T evolve in the future?”。
本期小編與您分享Yi Lin博士（美國梅奧診所）和 Claire Roddie博士（英國倫敦大學(xué)學(xué)院癌癥研究所）的精彩報告，分別探討了CAR-T療法未來的多種可能性：向左走（優(yōu)化不良事件管理、探索基于門診的CAR-T治療），向右走（分析耐藥機制探索雙靶點CAR-T療法）。
一
向左走1：優(yōu)化AE管理早期識別AE
高風(fēng)險患者并采取適當(dāng)策略
一項為期5年的回顧性、真實世界研究，納入接受Axi-cel治療的298例R/R LBCL患者，旨在評估Axi-cel在真實世界中的療效。結(jié)果顯示：Axi-cel在更廣泛的患者群體中驗證了與ZUMA-1研究相當(dāng)?shù)拈L期生存率，中位總生存期為34.9個月，5年總生存率為40.3%，其中43%的患者不符合ZUMA-1研究的條件1。證實Axi-cel在更廣泛的真實世界人群中同樣具有治愈潛力。
CAR-T展現(xiàn)良好療效的同時也伴隨著不良事件的發(fā)生風(fēng)險，其中最受關(guān)注的是細胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。是否可以考慮通過優(yōu)化患者治療路徑以減少這些不良事件的可能性，包括在患者識別、單采、淋巴細胞清除和CAR-T細胞輸注等環(huán)節(jié)采取措施，并探索風(fēng)險預(yù)測模型以幫助預(yù)測和管理這些風(fēng)險。
1. 識別高?；颊?/strong>
一項多中心、回顧性、觀察性研究，納入258例R/R LBCL患者，探討CAR-T治療后的造血重建模式和預(yù)測標(biāo)志物。使用CAR-HEMATOTOX評分預(yù)測與CAR-T治療相關(guān)的不良事件，結(jié)果顯示：CAR-HEMATOTOX評分可識別CAR-T回輸后97%的伴再生障礙特征的患者2。
Greenbaum U等對接受Axi-cel治療LBCL患者的CRS和ICANS累積發(fā)生率進行分析，EASIX-F模型預(yù)測CRS，EASIX-FC模型預(yù)測ICANS。結(jié)果表明：清淋化療前測量的EASIX評分與Axi-cel治療LBCL后的CRS、ICANS發(fā)生率和嚴(yán)重程度相關(guān)3，即EASIX評分有助于識別CRS、ICANS高風(fēng)險患者群體。
2. CAR-T治療后CRS和神經(jīng)毒性的藥物干預(yù)
目前正在探索多種手段用于減少CRS的嚴(yán)重程度，包括：直接靶向T細胞、目標(biāo)細胞掩蔽、激酶抑制劑、直接抗細胞因子（降低細胞因子水平和免疫效應(yīng)細胞活性、IFN-γ抑制劑、IL-6/IL-6R抑制劑、IL-1受體激動劑）等。
導(dǎo)致神經(jīng)毒性的機制：1）CRS；2）CAR-T細胞可能靶向大腦中的CD19+細胞，增加血腦屏障的滲透性；3）系統(tǒng)性炎癥激活內(nèi)皮細胞，增加血腦屏障通透性；4）白介素1介導(dǎo)的神經(jīng)元死亡。因此，針對神經(jīng)毒性的干預(yù)措施包括：干預(yù)CRS的抗細胞因子、內(nèi)皮細胞損傷/血腦屏障保護等，旨在減少CAR-T細胞療法中的神經(jīng)毒性，提高安全性。
二
向左走2：基于醫(yī)院的CAR-T門診
治療具有可行性
CAR-T回輸后的隨訪監(jiān)測是不良事件（AEs）管理的重要組成部分，患者在CAR-T輸注后可以進行家庭護理和遠程監(jiān)測，即利用可穿戴設(shè)備和遠程監(jiān)測工具，使患者能夠在家庭環(huán)境中接受一定程度的監(jiān)測，便于實現(xiàn)門診應(yīng)用。門診應(yīng)用可拓寬CAR-T治療的可及性，優(yōu)化醫(yī)療資源配置，克服床位數(shù)的限制。
以醫(yī)院為基礎(chǔ)的門診CAR-T治療是可行和可耐受的。以梅奧診所為例，探索了以醫(yī)院為基礎(chǔ)的門診CRA-T療法。結(jié)果顯示，門診CRS/ICANS的發(fā)生率與既往真實世界研究相當(dāng)4，非復(fù)發(fā)死亡僅為1.7%，其中與Axi-cel相關(guān)的非復(fù)發(fā)死亡為0%，32%的患者入院發(fā)生在>3天后，橋接治療中升高的C反應(yīng)蛋白（CRP）和乳酸脫氫酶（LDH）與早期入院相關(guān)4，可進行密切關(guān)注以預(yù)測患者早期入院風(fēng)險。
1. 遠程患者監(jiān)測有助于CAR-T門診應(yīng)用
CAR-T遠程患者監(jiān)測項目包括CRS、神經(jīng)毒性、感染、體能失調(diào)/脫水等。使用該類工具可以提高患者的依從性，并預(yù)測早期入院的可能性。
除了醫(yī)院門診團隊（HBO）外，還需要社區(qū)護理團隊（CPM），兩個團隊的溝通和協(xié)調(diào)對提供連貫的門診治療至關(guān)重要。HBO團隊負責(zé)與CPM溝通，招募合適的患者，并決定患者管理方案。CPM團隊則在患者家中進行評估，包括監(jiān)測CRS/ICANS癥狀，采集實驗室標(biāo)本，并與HBO團隊討論評估結(jié)果5。
研究顯示，在HBO干預(yù)的情況下，聯(lián)合CPM可以改善門診CAR-T患者復(fù)發(fā)率4,5。使用遠程患者監(jiān)測可以幫助識別變化的早期跡象，從而更有效地利用門診就診。強調(diào)遠程監(jiān)測在優(yōu)化患者護理和資源分配中的重要性，并指出其在提高治療效率方面的潛力。
2. 門診CAR-T細胞治療的患者要求及關(guān)鍵考量因素
適合門診治療的患者應(yīng)具備腫瘤包塊小、乳酸脫氫酶水平正常、無癥狀且腫瘤不生長、早轉(zhuǎn)診、ECOG PS為0分、低炎癥狀態(tài)、有照料者、依從性好等理想因素。對于老年、有心臟、腎臟或肺部并發(fā)癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累、自身免疫性疾病或神經(jīng)系統(tǒng)疾病、照料者支持不足的患者需謹(jǐn)慎考慮是否可以使用門診CAR-T治療6。
門診CAR-T細胞治療管理的關(guān)鍵考量因素包括：后勤支持、基礎(chǔ)設(shè)施、醫(yī)保報銷規(guī)定、護理和教育、監(jiān)測技術(shù)、患者和/或醫(yī)生的偏好7-9。
三
向右走：探索耐藥機制開發(fā)
雙靶點CAR-T
盡管CD19 CAR-T療法取得了巨大的成功，但仍有部分患者表現(xiàn)為對CAR-T耐藥，其原因復(fù)雜，可能包括T細胞功能障礙、腫瘤微環(huán)境（TME）引起的免疫抑制、高腫瘤負荷和抗原逃逸等。其中抗原逃逸（靶抗原表達缺失或下調(diào)）是侵襲性B細胞惡性腫瘤患者耐藥的主要機制10。理論上，可以通過靶向兩個抗原的雙靶點CAR-T來克服與抗原丟失相關(guān)的CAR-T耐藥性。雙靶點CAR-T細胞策略包括共同給藥、共轉(zhuǎn)導(dǎo)、串聯(lián)CAR和雙順反子CAR，通過不同的生產(chǎn)過程和給藥方式，旨在提高CAR-T細胞的療效和安全性。雙靶點CAR-T已在1期臨床研究中展現(xiàn)出令人鼓舞的結(jié)果，但仍需進一步研究以優(yōu)化這些療法10。
四
總結(jié)
CAR-T細胞療法具有治愈R/R LBCL的潛力，但同時也有發(fā)生AEs的風(fēng)險，因此在患者治療路徑中優(yōu)化AEs管理至關(guān)重要，對于低風(fēng)險患者探索以醫(yī)院為基礎(chǔ)的CAR-T門診管理是可行和可耐受的。此外，開發(fā)雙靶點CAR-T有望克服CAR-T耐藥，也是未來的研究熱點。
Carl June教授在會議總結(jié)時指出，除了開發(fā)新型CAR-T療法，在現(xiàn)階段，還需要探索更多途徑以減少CAR-T制備的等待時間，以提高未來CAR-T治愈療效：1.減少培養(yǎng)的時間；2. 盡早單采，探索全血采集，帶來更多優(yōu)質(zhì)T細胞；3. 提高自動化程度；4.開發(fā)非病毒載體CAR-T；5.開發(fā)同種異體的通用型CAR-T等。
CAR-T引領(lǐng)LBCL邁向治愈時代，未來可期……
參考文獻
公司地址：山東省臨沂市蘭山區(qū)應(yīng)用科學(xué)城1號加速器二樓 聯(lián)系電話：0539-8611598
山東翰康醫(yī)學(xué)科技集團有限公司Hankang Medicine ?2008-2024 魯ICP備19060670號-1