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國際干細(xì)胞研究學(xué)會(huì)（ISSCR）指導(dǎo)方針在疾病建模中的作用

2024-07-12 點(diǎn)擊量：630

導(dǎo)語

干細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域的能力不斷提高，催生了生物醫(yī)學(xué)研究的新時(shí)代，利用人體干細(xì)胞進(jìn)行復(fù)雜的臨床前疾病建模成為可能。

特別是人類多能干細(xì)胞（PSC）平臺(tái)成為生物醫(yī)學(xué)研究的重要工具，從簡單的PSC衍生細(xì)胞類型二維（2D）培養(yǎng)到包含多種細(xì)胞類型的三維（3D）培養(yǎng)（Liu等人，2018年）。

這些系統(tǒng)正在徹底改變我們研究疾病機(jī)制的能力，促進(jìn)新型療法的發(fā)現(xiàn)，同時(shí)避免了傳統(tǒng)動(dòng)物研究的缺陷，因?yàn)閭鹘y(tǒng)動(dòng)物研究往往無法轉(zhuǎn)化為臨床研究（Zushin 等人，2023 年）。

例如，干細(xì)胞衍生的心肌細(xì)胞已成功用于闡明患者特異性疾病機(jī)制，使其成為研究基于患者自身遺傳背景的靶向療法的寶貴平臺(tái)（Wang 等，2023 年；Caudal 等，2024 年）。

此外，生物庫在這一過程中發(fā)揮著越來越重要的作用，大大提高了研究人員和工業(yè)界獲得干細(xì)胞的機(jī)會(huì)，有助于創(chuàng)造一種強(qiáng)大的組合方法，進(jìn)行精確的疾病建模和大規(guī)模藥物篩選，即 "培養(yǎng)皿中的臨床試驗(yàn)"（Sayed等人，2020年）。

盡管干細(xì)胞技術(shù)為未來醫(yī)學(xué)帶來了巨大希望，但隨著科學(xué)的進(jìn)步，有關(guān)使用人類干細(xì)胞的倫理和實(shí)踐問題需要不斷審議和重新達(dá)成共識(shí)。

為此，國際干細(xì)胞研究學(xué)會(huì)（ISSCR）提出了《干細(xì)胞研究與臨床轉(zhuǎn)化指南》（https://www.isscr.org/guidelines），在確?；A(chǔ)研究有效轉(zhuǎn)化方面發(fā)揮了重要作用。這些指導(dǎo)方針旨在 "促進(jìn)干細(xì)胞研究和細(xì)胞療法開發(fā)的道德、實(shí)用、適當(dāng)和可持續(xù)發(fā)展，以改善人類健康，并提供給有需要的患者"。

為了進(jìn)一步解決人類干細(xì)胞使用中的實(shí)際問題，ISSCR還于2023年發(fā)布了《人類干細(xì)胞研究使用標(biāo)準(zhǔn)》（https://www.isscr.org/standards），強(qiáng)調(diào)確保嚴(yán)謹(jǐn)性和可重復(fù)性的實(shí)踐。

總體而言，ISSCR指導(dǎo)方針涵蓋了我們在干細(xì)胞技術(shù)和應(yīng)用方面日益增長的進(jìn)步，同時(shí)保持了嚴(yán)謹(jǐn)性、監(jiān)督和透明度的核心。

在疾病建模界頒布這些指導(dǎo)方針有很強(qiáng)的直接價(jià)值，包括遵守基本倫理原則和研究監(jiān)督要求。

此外，更廣泛地了解這些標(biāo)準(zhǔn)和建議將鼓勵(lì)使用人類干細(xì)胞及其衍生物的最佳實(shí)踐，以促進(jìn)高效臨床轉(zhuǎn)化所需的可靠和可重復(fù)的研究成果（下圖）。

國際干細(xì)胞研究學(xué)會(huì)（ISSCR）在促進(jìn)基礎(chǔ)研究有效轉(zhuǎn)化方面的重要作用

體現(xiàn)生物醫(yī)學(xué)研究的主要原則

作為研究人員，我們必須認(rèn)識(shí)到生物醫(yī)學(xué)研究的主要目的是減少疾病和傷害給人類帶來的痛苦，而這只有通過高效、嚴(yán)謹(jǐn)和符合倫理的實(shí)踐才能實(shí)現(xiàn)。

因此，任何成功的科學(xué)事業(yè)都應(yīng)體現(xiàn)出強(qiáng)大的倫理支柱，優(yōu)先考慮關(guān)鍵原則，包括科學(xué)誠信、科學(xué)透明、重視患者福利、尊重研究參與者，以及將臨床轉(zhuǎn)化的利益公平分配給有需要的人。

這些都是 ISSCR 的指導(dǎo)原則，在科學(xué)和醫(yī)療實(shí)踐迅速發(fā)展的今天尤為重要。

在個(gè)人/實(shí)驗(yàn)室層面納入這些關(guān)鍵原則（詳見準(zhǔn)則第 1 節(jié)）將促進(jìn)科學(xué)倫理的有效傳播。

了解人類干細(xì)胞使用的分類

在啟動(dòng)任何涉及人類胚胎或干細(xì)胞的研究之前，每位研究人員都必須了解其研究在所需審查和監(jiān)督程度方面的定位。

ISSCR 準(zhǔn)則中的建議 2.2 對人類胚胎和干細(xì)胞的使用進(jìn)行了分類，其主要目的是確保在研究中適當(dāng)考慮和統(tǒng)一做法，并明確規(guī)定應(yīng)接受審查程序的科學(xué)項(xiàng)目。

人類胚胎和干細(xì)胞的使用可分為以下幾類：

（1A）免于專門監(jiān)督程序的審查

（1B）應(yīng)向監(jiān)督程序報(bào)告，但免于審查

（2）由專門監(jiān)督程序?qū)彶?/strong>

（3A）不允許--目前不安全

（3B）不允許--缺乏科學(xué)依據(jù)或涉及倫理問題

屬于 1A 類的研究活動(dòng)包括將人類干細(xì)胞移植到出生后的動(dòng)物體內(nèi)，以及大多數(shù)使用造血干細(xì)胞和類器官培養(yǎng)物的體外工作。

涉及人類胚胎和以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的胚胎模型的研究可歸入第 1B 類或第 2 類，具體取決于培養(yǎng)時(shí)間的長短和整合程度。

有關(guān) 2021 年更新指南的更詳細(xì)回顧，可參閱 Love-Badge 等人（2021 年）。

確保干細(xì)胞研究的可靠性和可重復(fù)性

臨床前模型對生物醫(yī)學(xué)研究至關(guān)重要，因?yàn)樗鼈兡茉谠缙谌梭w研究開始前提供安全性和有效性的證據(jù)。

美國食品和藥物管理局（FDA）最近頒布了《現(xiàn)代化法案2.0》（Moutinho, 2023年），該法案允許治療藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，而無需進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)。

這種從動(dòng)物試驗(yàn)到體外試驗(yàn)的范式轉(zhuǎn)變能否成功，將在很大程度上依賴于以人類干細(xì)胞為基礎(chǔ)的模型，如造血干細(xì)胞及其衍生物。

然而，廣泛采用這些模型的一個(gè)主要限制因素與其可靠性和可重復(fù)性有關(guān)。例如，干細(xì)胞衍生的類器官模型在類器官內(nèi)部（類器官內(nèi)）、同一培養(yǎng)物中的類器官之間以及來自單個(gè)患者的類器官之間（類器官間）表現(xiàn)出顯著的異質(zhì)性和變異性（趙等人，2022 年）。

鑒于我們的干細(xì)胞衍生模型越來越復(fù)雜，變異性可能是干細(xì)胞質(zhì)量、細(xì)胞外基質(zhì)、培養(yǎng)基或方案執(zhí)行等多種因素造成的。

因此，整個(gè)過程（包括人體樣本采集、干細(xì)胞表征、模型生成、實(shí)驗(yàn)和報(bào)告）的標(biāo)準(zhǔn)化應(yīng)是重中之重。

為此，ISSCR發(fā)布了《人類干細(xì)胞研究使用標(biāo)準(zhǔn)》，以促進(jìn)該領(lǐng)域的可重復(fù)性和可靠性。

該文件全面闡述了實(shí)驗(yàn)室使用人類干細(xì)胞進(jìn)行研究的最佳實(shí)踐，重點(diǎn)關(guān)注四個(gè)主要領(lǐng)域：基本細(xì)胞特征描述和維護(hù)、未分化狀態(tài)特征描述和多能性評(píng)估、基因組特征描述以及干細(xì)胞模型系統(tǒng)的使用。

重要的是，這些建議旨在為任何使用人類干細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)室制定可行的最低或基準(zhǔn)表征和報(bào)告措施（路德維格等人，2023年）。

生物庫是干細(xì)胞研究和轉(zhuǎn)化的守門人

生物庫有望在未來醫(yī)學(xué)中發(fā)揮重要作用，為研究和藥物開發(fā)提供患者干細(xì)胞。

《人類干細(xì)胞研究使用標(biāo)準(zhǔn)》文件詳細(xì)介紹了生物庫的原則，隨著我們越來越依賴生物庫服務(wù)，這將成為確保細(xì)胞質(zhì)量的一個(gè)關(guān)鍵方面。

值得注意的是，斯坦福大學(xué)心血管研究所（SCVI）生物庫體現(xiàn)了《人類干細(xì)胞在研究中的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)》中概述的原則，并繼續(xù)利用健康和非心臟疾病對照組，匯集來自各種心臟疾病的去身份化的人類誘導(dǎo)性干細(xì)胞（iPSCs），形成一個(gè)不斷擴(kuò)大的生物庫。

SCVI 生物庫為科學(xué)界提供了一項(xiàng)非凡的服務(wù)，即為研究人員的研究提供這些 iPSC 細(xì)胞系，這項(xiàng)服務(wù)促進(jìn)了眾多科學(xué)發(fā)現(xiàn)（Wei 等，2022 年；Tu 等，2024 年）。

此外，SCVI 生物庫中的許多 iPSC 細(xì)胞系已根據(jù)《人類干細(xì)胞研究使用標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行了特征描述，可供研究人員使用（Melesio 等，2024 年）。

結(jié)論

當(dāng)我們踏上生物醫(yī)學(xué)創(chuàng)新的下一個(gè)前沿，更加注重確保從基礎(chǔ)科學(xué)到患者護(hù)理的高效轉(zhuǎn)化時(shí)，我們必須牢記使用人類干細(xì)胞及其衍生物的相關(guān)倫理和實(shí)際考慮因素。

以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的建模系統(tǒng)可以改變我們所知的醫(yī)學(xué)，促進(jìn)奇妙的科學(xué)發(fā)現(xiàn)和治療應(yīng)用，同時(shí)減少對動(dòng)物試驗(yàn)的需求。

ISSCR 指南和標(biāo)準(zhǔn)提出了一套重要的建議，通過推廣道德和實(shí)用標(biāo)準(zhǔn)，確保科學(xué)發(fā)現(xiàn)的成功傳播，從而產(chǎn)生穩(wěn)健、可重復(fù)和可靠的結(jié)果，這是任何可轉(zhuǎn)化科學(xué)事業(yè)取得成功的基石。

綜合來看，這些指南和標(biāo)準(zhǔn)代表了疾病模型與機(jī)制團(tuán)體應(yīng)參考并納入其日常研究實(shí)踐的基礎(chǔ)。