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德曲妥珠單抗（T-Dxd）是靶向人表皮生長因子受體2（HER2）的新一代抗體偶聯(lián)藥物（ADC），其能夠與腫瘤細(xì)胞表面的HER-2受體靶向結(jié)合，通過內(nèi)吞進(jìn)入腫瘤細(xì)胞并釋放有效載荷，有效載荷不僅可以誘導(dǎo)靶腫瘤細(xì)胞的凋亡，還可以憑借其膜滲透性進(jìn)入靶細(xì)胞鄰近腫瘤細(xì)胞并誘導(dǎo)鄰近腫瘤細(xì)胞凋亡，即旁觀者效應(yīng)。

由于T-Dxd強(qiáng)效的抗腫瘤作用，其已在全球多個(gè)國家或地區(qū)獲批上市。據(jù)公開資料，已有多個(gè)探索T-Dxd在不同實(shí)體瘤中的應(yīng)用效果，如胃癌、非小細(xì)胞肺癌、HER2低表達(dá)乳腺癌等。本文著重向讀者介紹T-Dxd在胃癌和乳腺癌治療方面的兩項(xiàng)重磅研究新進(jìn)展。

DESTINY-Breast03研究是T-DXd在HER-2陽性晚期乳腺癌二線治療中與恩美曲妥珠單抗（T-DM1）的頭對頭比較3期臨床試驗(yàn)，此前已公布的結(jié)果顯示（截至2022年7月25日），T-DXd組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）長于T-DM1組（28.8個(gè)月 vs. 6.8個(gè)月，P＜0.0001）、客觀緩解率（ORR）更高（79% vs. 35%，P＜0.0001）、患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低67%，中位總生存期（OS）雖未達(dá)到，但也顯示出顯著獲益。

近期，DESTINY-Breast03研究長期生存分析結(jié)果于《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）發(fā)表，本次更新結(jié)果（截至2023年11月20日）表明，相比于T-DM1，T-DXd延續(xù)了具有臨床意義的療效，以及與此前公布結(jié)果相一致的安全性特征。值得關(guān)注的是，本次兩組均達(dá)到中位OS，且T-DXd將OS延長了約10個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了約27%。

截圖來源：Nature Medicine

該研究結(jié)果顯示：

• 研究者評(píng)估的中位PFS：T-DXd組高于T-DM1組（29.0個(gè)月 vs. 7.2個(gè)月），36個(gè)月PFS率分別為45.7%和12.4%，即T-DXd組中近50%的患者3年病情無進(jìn)展；

  
  

• T-DXd組中位OS更長（52.6個(gè)月 vs. 42.7 個(gè)月，HR=0.73，95%CI：0.56~0.94），即相比于T-DM1，T-DXd將OS延長了約10個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了約27%。

• 安全性方面，不良事件與此前研究結(jié)果相一致，無新發(fā)3級(jí)及以上間質(zhì)性肺病或肺炎病例。隨著隨訪時(shí)間的延長，T-DXd的療效均優(yōu)于T-DM1，且安全性可控。

  
  

除了乳腺癌，T-DXd在其他實(shí)體瘤的治療上也有不俗表現(xiàn)。此前，DESTINY-Gastric01研究結(jié)果顯示，T-DXd給HER2陽性胃癌患者帶來具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的臨床改善，這得益于T-DXd獨(dú)特的作用機(jī)制，讓其在臨床的應(yīng)用中發(fā)揮療效奠定了基礎(chǔ)。近期，DESTINY-Gastric01的探索性研究結(jié)果同樣發(fā)表于Nature Medicine，結(jié)果顯示，HER2低表達(dá)的胃癌患者使用T-DXd或可獲得潛在獲益。

截圖來源：Nature Medicine

該研究探索性分析旨在評(píng)估能否通過循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）和基線組織樣本HER2相關(guān)生物標(biāo)記物，來找到哪些患者更能夠從T-DXd治療中獲益。臨床通常采用免疫組織化學(xué)（IHC）法來檢測HER2蛋白的表達(dá)水平，應(yīng)用原位雜交（ISH）法檢測HER2基因擴(kuò)增水平，簡單來說：

• HER2陽性：IHC3或IHC2/ISH；

• HER2低表達(dá)：IHC1或IHC2/ISH^+-

• HER2陰性：IHC0。

研究人員發(fā)現(xiàn)：

• HER2陽性（IHC3）患者的ORR數(shù)值高于HER2低表達(dá)（IHC2/ISH）患者（58.2% vs. 28.6%）；

  
  

• ctDNA中的其他關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)基因擴(kuò)增與ORR數(shù)值較低相關(guān)，特別是間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子（MET）、表皮生長因子受體（EGFR）、成纖維生長因子受體2（FGFR2）；

• 12例HER2功能獲得性突變患者的ORR為58.3%（7/12），且ORR不受免疫組化樣本采集時(shí)間的影響。

  
  

總之，本次DESTINY-Gastric01研究探索性分析結(jié)果表明，即使是HER2低表達(dá)的患者，使用T-DXd也具有活性作用。HER2相關(guān)生物標(biāo)記物水平較高（如HER2 IHC陽性、HER2 ISH陽性等）的患者，其ORR數(shù)值高于HER2相關(guān)生物標(biāo)記物水平較低的患者。