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為什么一天一包煙的“老煙槍”反而不患肺癌？Nature子刊：重度吸煙者進(jìn)化出“特異功能”，能復(fù)原積累的突變，保護(hù)自己免受肺癌侵害

2024-07-15 點(diǎn)擊量：625

在人們通常的認(rèn)知中，吸煙往往與多種疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，“十宗罪”似乎都列不完吸煙對(duì)人體的傷害。尤其是各種煙草制品對(duì)肺的不可逆性損傷更是深入人心——從正常健康的淡紅色肺部發(fā)展為被煙染黑的“黑肺”，再進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)楹翢o(wú)彈性的慢阻肺（COPD），甚至更嚴(yán)重的肺癌。

不過(guò)，在世界煙民界，有著名的“四大癮君子”——毛澤東、鄧小平、丘吉爾、斯大林。雖然來(lái)自不同國(guó)家，抽的煙也略有差異，但相同的是，這四位領(lǐng)袖都有很大的煙癮，而且非常之長(zhǎng)壽。

你是否和小編產(chǎn)生了相同的疑惑：為什么“老煙槍”反而不易得肺癌？

來(lái)自上海交大研究團(tuán)隊(duì)在Nature Genetics上發(fā)表的重磅研究，揭示了“吸煙者反而不易得肺癌”的背后奧秘——重度吸煙的人（比如>23包·年）或能進(jìn)化出“特異功能”，即存在更強(qiáng)大的DNA修復(fù)能力，從而復(fù)原積累的突變，保護(hù)自己免受肺癌的侵害。

不過(guò)，值得注意的是，這一現(xiàn)象存在很強(qiáng)的個(gè)體差異性。介于無(wú)法預(yù)知自己是不是“天選之子”，最穩(wěn)妥的方法還是：別抽煙！

https://doi.org/10.1038/s41588-022-01035-w

2022年神刊CA最新發(fā)表的美國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，全年有超60萬(wàn)人死于癌癥，相當(dāng)于每天有近1700人死亡，其中肺癌是癌癥死亡的主要原因，每天約有350人死于肺癌，甚至超過(guò)乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的總和！

同樣，我國(guó)最新的全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)也顯示，肺癌已成中國(guó)腫瘤發(fā)病率和死亡率第一的疾病。具體來(lái)說(shuō)，每年全國(guó)有82.8萬(wàn)肺癌新發(fā)病例以及65.7萬(wàn)例肺癌相關(guān)死亡，均位列所有癌癥之首。

不同性別中多種癌癥于2000-2016年間的發(fā)病率和死亡率變化情況

（https://doi.org/10.1016/j.jncc.2022.02.002）

眾所周知，吸煙與肺癌之間有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系。香煙煙霧中含有多種化學(xué)致癌物，比如多環(huán)芳烴（PAHs），會(huì)導(dǎo)致DNA損傷，引起致癌突變。但事實(shí)上，流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)顯示，70%的與吸煙相關(guān)的死亡發(fā)生在高齡人群中，而80-90%的終身吸煙者并未罹患肺癌。

反過(guò)來(lái)，也就是說(shuō)只有10-20%的終身吸煙者會(huì)得肺癌。

為什么大部分重度煙癮者卻沒有被肺癌找上門呢？這一問題引起了研究者的好奇，于是他們從分子遺傳機(jī)制的角度去解釋這一現(xiàn)象。

研究者采用單細(xì)胞全基因組測(cè)序法（WGS）對(duì)33名參與者的近端支氣管基底細(xì)胞（PBBCs）進(jìn)行測(cè)序，以此識(shí)別體細(xì)胞突變和量化突變負(fù)擔(dān)。其中，參與者的年齡在11-86歲之間，吸煙史從不吸煙-116包·年不等。

（注：包·年指每天吸煙的包數(shù)*吸煙年數(shù)，如果每天抽1包煙，維持了10年，即為10包·年。）

實(shí)驗(yàn)流程

首先，研究者監(jiān)測(cè)了從未吸煙者的PBBCs中突變情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長(zhǎng)，未吸煙者的PBBCs中出現(xiàn)了DNA突變累積，包括每年新增28個(gè)單核苷酸變異（SNVs）以及每年新增2個(gè)插入缺失（INDELs）。

而在吸煙者中，雖然同樣存在“PBBCs隨著年齡增長(zhǎng)而積累”的情況，但該增勢(shì)來(lái)得更加猛烈。具體來(lái)說(shuō)，吸煙者每年新增的SNVs分別高達(dá)91個(gè)，是未吸煙者的3.25倍！此外，INDELs的數(shù)量也伴隨著年齡增長(zhǎng)而顯著上升。

總結(jié)來(lái)說(shuō)，吸煙者的肺部細(xì)胞中新增的DNA突變數(shù)量比非吸煙者要多得多，且隨著年齡的增長(zhǎng)而積累得更多。

不同吸煙情況下，DNA突變數(shù)量與年齡之間的關(guān)聯(lián)

更多的DNA突變，自然意味著更高的肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但為什么大部分“老煙槍”卻并未得肺癌呢？

有意思的事兒來(lái)了，研究者觀察到了令人意想不到的現(xiàn)象——隨著年均吸煙包數(shù)的增加，肺癌相關(guān)的DNA突變也隨之線性增加；但當(dāng)吸煙的包數(shù)達(dá)到23包/年之后，突變頻率無(wú)法進(jìn)一步增加。

更有意思的是，即使研究者試圖找到中度（20.1-60包·年）和重度（>60包·年）吸煙者的PBBCs的突變頻率差異，但分析結(jié)果告訴他們，重度吸煙者的PBBCs突變頻率并不高于中度吸煙者。

因此，可以確定的是，23包·年是劑量-反應(yīng)曲線中的“轉(zhuǎn)折點(diǎn)”。當(dāng)吸煙量達(dá)到23包·年之后，肺部細(xì)胞中DNA突變的數(shù)量趨于平穩(wěn)，不再持續(xù)增加了。

吸煙量與DNA突變之間的關(guān)聯(lián)

研究者分析，出現(xiàn)“大部分吸煙者未得肺癌”這一現(xiàn)象有兩種可能原因：

一是，不同人有著不同的DNA修復(fù)能力，導(dǎo)致不同的癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在部分“老煙槍”的體內(nèi)存在著強(qiáng)大的自我修復(fù)系統(tǒng)，從而避免進(jìn)一步的DNA突變發(fā)生。

二是，DNA突變存在很強(qiáng)的個(gè)體差異性，同時(shí)肺癌易感性也與遺傳因素密不可分。舉例來(lái)說(shuō)，如果體內(nèi)出現(xiàn)了AKR1C2突變體，可能會(huì)影響攜帶者對(duì)煙草中多環(huán)芳烴的解毒作用，增加吸煙相關(guān)突變的易感性。解毒能力降低了，產(chǎn)生的DNA損傷量隨之增加，自然會(huì)導(dǎo)致差異的存在。相反，有些人存在更強(qiáng)的解毒能力，能迅速代謝掉香煙中的有害物質(zhì)，患癌風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)有所降低。

看到這兒，有些“煙鬼”可能要摩拳擦掌了。但值得注意的是，在全部的33名參與者中，體細(xì)胞突變數(shù)目最多的竟是一名輕度吸煙者（約6包·年）。既然無(wú)法評(píng)判自己是不是“天選解毒人”或“超DNA修復(fù)者”，還是乖乖戒煙比較靠譜。

不過(guò)，本研究的通訊作者之一Jan Vijg表示，該發(fā)現(xiàn)帶來(lái)了新的研究方向，即通過(guò)檢測(cè)一個(gè)人的DNA修復(fù)能力或解毒能力，或能評(píng)估一個(gè)人罹患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療，或能將肺癌“扼殺在搖籃里”！

參考資料：

[1]Rongshou Zheng, Siwei Zhang, Hongmei Zeng, Shaoming Wang, Kexin Sun, Ru Chen, Li Li, Wenqiang Wei, Jie He. Cancer incidence and mortality in China, 2016. Journal of the National Cancer Center, Volume 2, Issue 1, 2022, Pages 1-9, ISSN 2667-0054, https://doi.org/10.1016/j.jncc.2022.02.002.

[2]Huang, Z., Sun, S., Lee, M. et al. Single-cell analysis of somatic mutations in human bronchial epithelial cells in relation to aging and smoking. Nat Genet 54, 492–498 (2022). https://doi.org/10.1038/s41588-022-01035-w