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肝細(xì)胞癌(HCC)是最常見的原發(fā)性肝癌類型，并且仍然是一種高度致命的惡性腫瘤，其5年生存率低于20%。因此，非常需要改進(jìn)的治療方案。雖然靶向藥物療法如索拉非尼和其他激酶抑制劑被用于治療HCC，但這些療法通常不能治愈。

免疫療法（例如阿替利珠單抗）聯(lián)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抑制（貝伐珠單抗）目前是肝細(xì)胞癌的一線療法，但療效仍不高。

基于細(xì)胞的免疫療法被認(rèn)為是解決這種未滿足的臨床需求的一種選擇。然而，使用T細(xì)胞和自然殺傷(NK)細(xì)胞療法治療實(shí)體瘤仍然具有挑戰(zhàn)性。這些挑戰(zhàn)包括腫瘤異質(zhì)性、免疫細(xì)胞向腫瘤的充分運(yùn)輸以及免疫抑制腫瘤微環(huán)境(TME)。

在TME中，免疫效應(yīng)細(xì)胞可以被各種細(xì)胞結(jié)合和可溶性因子抑制，這些因子損害它們的存活、活化、增殖和效應(yīng)功能。事實(shí)上，雖然以前的研究已經(jīng)測(cè)試了表達(dá)嵌合抗原受體(CAR)的T細(xì)胞或表達(dá)CAR的NK細(xì)胞抗HCC，但臨床療效有限，至少有一項(xiàng)CAR-T細(xì)胞研究顯示了顯著的毒性。

iPS細(xì)胞來(lái)源的NK細(xì)胞治療肝癌

NK細(xì)胞是先天免疫效應(yīng)細(xì)胞，具有殺死病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的固有能力，而無(wú)需預(yù)先抗原致敏。NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性受一系列激活和抑制受體的表達(dá)調(diào)節(jié)。

活化的NK細(xì)胞可以通過(guò)釋放顆粒酶和穿孔素的顆粒依賴性途徑或通過(guò)死亡受體途徑的顆粒非依賴性細(xì)胞死亡誘導(dǎo)來(lái)殺死靶細(xì)胞。幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明，來(lái)源于外周血(PB-NK)、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)和臍帶血(UCB-NK)的同種異體原代NK細(xì)胞，無(wú)論有無(wú)CAR表達(dá)，都是相對(duì)安全的，不會(huì)引起任何明顯的毒性，如細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)、神經(jīng)毒性和移植物抗宿主病(GVHD)。

2024年7月9日，加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員在行業(yè)期刊Cell Stem Cell 上發(fā)表了題為：Disruption of TGF-β signaling pathway is required to mediate effective killing of hepatocellular carcinoma by human iPSC-derived NK cells 的研究成果。

該研究表明，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）來(lái)源的自然殺傷細(xì)胞（iPSC-NK）可以有效的治療肝細(xì)胞癌。

加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員率先使用iPSC衍生的NK細(xì)胞作為標(biāo)準(zhǔn)化的“現(xiàn)成”同種異體細(xì)胞療法來(lái)治療各種惡性腫瘤。這也作為工程CARs或其他方法的極好平臺(tái)，以提高iPSC衍生的NK細(xì)胞的抗腫瘤活性。

此前，幾種iPSC衍生的NK細(xì)胞產(chǎn)品現(xiàn)已在治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試，早期研究證明了其有效性和安全性。靶向iPSC衍生的NK細(xì)胞為治療HCC和惡性腫瘤提供了一種有趣的方法。

在這里，研究人員使用人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)來(lái)產(chǎn)生自然殺傷(NK)細(xì)胞，這些細(xì)胞被設(shè)計(jì)來(lái)介導(dǎo)改善的抗HCC活性。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)iPSC來(lái)源的NK細(xì)胞進(jìn)行工程改造以克服TGF-β介導(dǎo)的抑制作用，并結(jié)合靶向肝細(xì)胞癌（HCC）的嵌合抗原受體（CAR）的表達(dá)，以提高其抗腫瘤活性。

最后，論文通訊作者 Dan Kaufman 教授表示，這項(xiàng)研究提示我們，任何研發(fā)實(shí)體瘤治療方法的人都應(yīng)該致力于抑制TGF-β的活性，以提高癌細(xì)胞殺傷和抗腫瘤活性。