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倘若有歷史學家為干細胞研究撰寫通史，山中伸彌無疑將被載入光輝史冊。這位榮獲諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的科學家，發(fā)現(xiàn)并證實了人類成熟細胞可以重新編程成為誘導多能干細胞（iPS）。他的研究為干細胞領域長期存在的倫理之爭畫下句點，使人類制造出自身來源的再生器官，讓攻克難治型疾病掌握自己命運的夢想變得觸手可及。

如今，時隔17年，iPS技術的應用范圍變得更為廣闊，這是山中伸彌也未曾預料到的，接受《細胞》雜志采訪，讓山中伸彌再次重溫與iPS細胞的情緣，探討iPS進展與未來發(fā)展。

提到iPS技術，就不得不提到山中伸彌（Shinya Yamanaka）。

2006年，山中伸彌發(fā)現(xiàn)了四大經典轉錄因子——OCT3/4、SOX2、KLF4和c-MYC（后被稱為“山中因子”）——能讓已經成熟的成體細胞回到最初的生命狀態(tài)，并成功地通過這些特定轉錄因子的組合從成年小鼠成纖維細胞中生成了誘導性多能干細胞(iPS)，為干細胞應用帶來新的方向。

這項技術的問世為再生醫(yī)學、疾病建模和醫(yī)藥發(fā)展提供了前所未有的機會。憑借著這一爆炸性研究，2012年，山中伸彌與英國科學家約翰·格登(John Gurdon) 共同站到了諾貝爾生理或醫(yī)學獎的領獎臺上。

山中伸彌的開創(chuàng)性研究促進了干細胞的持續(xù)進步和全球科學探索，以釋放干細胞的全部潛力，他繼續(xù)在開發(fā)用于再生醫(yī)學和藥物開發(fā)的iPS細胞的應用方面取得長足進步。

△ 山中伸彌，日本京都京都大學iPS細胞研究與應用中心的教授和名譽主任，加利福尼亞州舊金山格萊斯頓研究所的高級研究員，加州大學舊金山分校（UCSF）解剖學教授，國際干細胞研究學會 （ISSCR） 的前任主席。

如今，時隔17年，iPS技術的應用范圍已經變得更加廣泛，這一發(fā)展甚至超出了山中伸彌的預想。在接受《Cell》雜志采訪時，山中伸彌回顧了他與iPS細胞的情緣，并探討了iPS技術的進展與未來發(fā)展前景。

山中伸彌接受《Cell》雜志訪談

《Cell》：您見證了iPSC研究領域的誕生和發(fā)展。您從生成iPSC過程中學到的有關細胞潛能的最令人驚訝或最有趣的經驗是什么？

山中伸彌：最讓我驚訝的是誘導多能干細胞 (iPSC) 和胚胎干細胞 (ESC) 如此相似。當我們在2006年首次發(fā)表小鼠iPSC時，我預測這兩種PSC之間會存在很大差異。令我們驚訝的是，過去17年來許多實驗室的研究表明，它們幾乎無法區(qū)分，甚至完全相同。iPSC和ESC在基因表達、表觀遺傳狀態(tài)和分化傾向方面都表現(xiàn)出重疊的異質性?？紤]到它們的起源和衍生方法非常不同，這令人驚訝。兩者之間的一個共同特征是培養(yǎng)條件，凸顯了培養(yǎng)環(huán)境在細胞命運決定中的重要性。

《Cell》：就重大問題和發(fā)展方向而言，iPSC 領域目前處于什么位置？您最感興趣的是什么？

山中伸彌：最讓我興奮的是iPSC的各種應用。臨床應用主要有兩大領域：再生醫(yī)學和藥物研發(fā)。目前有20多項臨床試驗正在進行中，其中大部分仍處于早期階段，主要目標是確認安全性而非有效性。不過，在一些試驗中，研究人員觀察到患者明顯康復。例如，在角膜上皮干細胞衰竭綜合征試驗中，患者在移植iPSC衍生的角膜鞘后立即恢復視力。此外，許多團體正在嘗試將iPSC用于其他目的，例如闡明尼安德特人的大腦、保護瀕危物種和模擬人類胚胎。

iPSC的應用速度已經超出了我的想象。

《Cell》：在將這些發(fā)現(xiàn)推向臨床應用的過程中，我們吸取了哪些教訓？哪些方面讓您感到驚訝？

山中伸彌：我們已經生成了一個GMP級HLA純合iPSC單倍體庫，這是一個經過良好生產規(guī)范認證的實體庫，用于存儲人類白細胞抗原匹配的iPSC細胞系。這些細胞可用于對至少有一種相同人類白細胞抗原的患者進行細胞療法。我們了解到iPSC克隆之間存在顯著的異質性，包括來自同一供體的克隆。目前，我們需要為每種應用選擇最佳克隆，需要技術進步來減少這種異質性并減少所涉及的時間和成本。

《Cell》：在獲得iPSC/ESC干細胞應用的批準方面存在哪些實際障礙？

山中伸彌：用科學方法證明療效至關重要。對于細胞療法，從技術和倫理角度來看，進行雙盲試驗在許多情況下可能很困難。盡管如此，我們需要盡可能排除安慰劑效應，以說服監(jiān)管機構。

《Cell》：說到監(jiān)管機構，國際合作如何促進該領域的進展和共識？

山中伸彌：國際合作對于促進 iPSC/ESC的研究和應用至關重要。一個很好的例子是G-Force PD (http://www.gforce-pd.com/)，這是一項協(xié)調基于干細胞的多巴胺治療帕金森病的全球計劃。這項合作已在美國、日本和歐洲開展臨床試驗。我在京都大學和格萊斯頓研究所的親身經歷豐富了我對日本和美國所取得進展的看法。我很高興見證他們在研發(fā)方面取得的進展，格萊斯頓的大多數(shù)實驗室一直在使用iPSCs作為工具來回答他們在心血管和神經系統(tǒng)疾病以及免疫學等各個領域的問題。

《Cell》：自從您具有里程碑意義的《Cell》論文最初描述iPSC以來的近二十年里，從低谷中吸取了哪些經驗教訓來推動社會向前發(fā)展？

山中伸彌：開發(fā)新療法非常耗時，這不是短跑，而是馬拉松。這可能需要幾十年甚至更長時間。在這個過程中，學術界和產業(yè)界之間有著一條眾所周知的鴻溝，即“死亡之谷”。在美國，風險投資公司成功地跨越了這條鴻溝，產生了許多創(chuàng)新療法。然而，這種制度的缺點是新療法的價格飆升，這正在成為醫(yī)療體系的沉重負擔。現(xiàn)在，除了考慮新療法的創(chuàng)新性之外，還必須考慮其價格是否實惠。

《Cell》：您對下一代科學家有什么建議？

山中伸彌：回顧我自己的科研生涯，我很幸運在早期多次遇到意想不到的結果。在我讀研究生的第一個實驗中，我們預期可以預防動物低血壓的試劑卻引發(fā)了低血壓性休克。在博士后培訓期間，我們預期可以預防小鼠動脈粥樣硬化的轉基因卻導致大量肝細胞癌。這些結果將我?guī)肓宋彝耆珱]有想象過的新領域，最終導致了iPSC的出現(xiàn)。所以，我想建議年輕人將意想不到的結果看作是開創(chuàng)新事物的大好機會。

參考資料：

DOI：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.05.040