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6次自體NK細(xì)胞聯(lián)合貝伐單抗治療肺癌，原發(fā)腫瘤顯著縮小，腫標(biāo)大幅下降

2024-07-22 點(diǎn)擊量：640

自然殺傷（NK）細(xì)胞在癌癥免疫治療中被認(rèn)為是一種有效的工具，尤其是對(duì)于那些在一線或維持治療失敗的患者，免疫治療結(jié)合其他方法后取得了良好的結(jié)果。

本文報(bào)告了一例61歲的男性患者，他的程序性死亡配體-1（PD-L1）呈現(xiàn)陽(yáng)性，患有晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC，IV期）。雖然患者接受了標(biāo)準(zhǔn)治療（Keytruda），但仍出現(xiàn)新病灶。因此，患者接受了自體NK細(xì)胞治療、吉西他濱和貝伐單抗的聯(lián)合治療。

NK細(xì)胞從患者的外周血單核細(xì)胞（PBMCs）中擴(kuò)增，然后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。經(jīng)過(guò)6次自體NK細(xì)胞與吉西他濱和貝伐單抗聯(lián)合輸注，患者的原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移病灶顯著縮小，生活質(zhì)量明顯提高。在聯(lián)合治療期間沒有報(bào)告任何副作用，血液系統(tǒng)、肝臟和腎臟也沒有觀察到毒性。這一病例表明，免疫細(xì)胞聯(lián)合治療方案對(duì)PD-L1表達(dá)的晚期NSCLC可能是一種潛在的治療方法。

論文截圖

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是最常見的肺癌形式，是全球主要的死亡原因之一，并且導(dǎo)致了高昂的醫(yī)療費(fèi)用。貝伐單抗（Avastin?）是一種重組人源化免疫球蛋白G1單克隆抗體，能夠特異性結(jié)合人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），阻止其與內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGF受體（VEGFRs）結(jié)合，抑制血管生成。貝伐單抗可以減少現(xiàn)有腫瘤的大小并通過(guò)抑制異常腫瘤血管的形成來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)貝伐單抗用于治療多種癌癥，包括轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC。根據(jù)各種國(guó)際指南，貝伐單抗與化療的聯(lián)合用于晚期NSCLC的一線和維持治療。此外，最近的研究表明，貝伐單抗與新分子療法或免疫療法聯(lián)合用于維持治療或疾病進(jìn)展也有應(yīng)用。

病例報(bào)告

2019年5月，一名60歲的男性患者因咳嗽、背痛和疲勞等癥狀被診斷為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。CT掃描顯示左肺上葉有一個(gè)25×31毫米的原發(fā)腫瘤，侵入縱隔組織并包繞主動(dòng)脈（圖1A）?？v隔處有幾個(gè)淋巴結(jié)，最大的為5×15毫米，而右肺上葉有兩個(gè)結(jié)節(jié)，大小分別為5毫米和7毫米。CT引導(dǎo)下的經(jīng)皮穿刺活檢顯示為腺癌，病理分期為T4N2M1a（IV期）。腫瘤標(biāo)志物顯示CA125輕微升高（55U/ml），而CA199和CEA在正常范圍內(nèi)。分子分析未發(fā)現(xiàn)EGFR突變。由于病灶較大且侵入縱隔，無(wú)法進(jìn)行手術(shù)。

圖1:首次診斷原發(fā)腫瘤的CT掃描檢查

從2019年6月到2019年12月，患者接受了一線治療，包括3個(gè)周期的卡鉑（650毫克，AUC5）加紫杉醇（300毫克，175毫克/平方米），在第三個(gè)周期進(jìn)行放療。患者取得了部分緩解，臨床和副臨床癥狀均有改善。PET/CT掃描顯示原發(fā)腫瘤的大小減少至12×7毫米（圖1B），腫瘤標(biāo)志物值在2019年12月恢復(fù)正常。

然而，2020年5月，疾病局部進(jìn)展。PET/CT掃描顯示原發(fā)腫瘤大小為28×29毫米（圖2A），最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmax）為11.2，粘連于縱隔胸膜和主動(dòng)脈。此外，左側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)出現(xiàn)9×6毫米的結(jié)節(jié)（圖2B），左側(cè)肺門處出現(xiàn)幾個(gè)小結(jié)節(jié)，大小均小于10毫米。

圖2：聯(lián)合治療前后的原發(fā)腫瘤變化

患者顯示PD-L1表達(dá)陽(yáng)性（25%），被指示接受二線治療，包括4個(gè)周期的阿侖單抗（500毫克×2）、卡鉑（150毫克×2，450毫克×1）和Keytruda（4毫升×2）。然而，2020年9月的PET/CT掃描顯示病情不穩(wěn)定。原發(fā)腫瘤大小增加至26×35毫米（SUVmax：22.6）（圖3A）。此外，出現(xiàn)了新的右側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)、前縱隔和氣管側(cè)的淋巴結(jié)，以及兩側(cè)肺門處的幾個(gè)淋巴結(jié)。由于疾病進(jìn)展，患者的治療方案被改變。2020年10月，患者住院接受自體NK細(xì)胞輸注，共進(jìn)行了6次輸注，聯(lián)合使用吉西他濱和貝伐單抗。在入院時(shí)，患者無(wú)發(fā)熱，脈搏率為每分鐘79次，血壓為110/70毫米汞柱。他有干咳和左胸部隱痛。除白細(xì)胞計(jì)數(shù)（2.81 G/L，低于正常）外，其他血液學(xué)和血液生化結(jié)果均正常。

圖4:NK細(xì)胞治療后的免疫表型變化

自體NK細(xì)胞免疫治療：從患者外周靜脈采集20毫升血液，使用Ficoll密度梯度離心法提取免疫細(xì)胞。免疫細(xì)胞在含有細(xì)胞因子IL-2、IL-12和IL-18的AIM-V培養(yǎng)基中培養(yǎng)、激活和增殖21天后，細(xì)胞被收獲、計(jì)數(shù)，并通過(guò)流式細(xì)胞儀分析細(xì)胞表型。根據(jù)表面標(biāo)志物確定每種免疫細(xì)胞的比例，評(píng)估培養(yǎng)后的細(xì)胞：淋巴細(xì)胞（CD45+）：B淋巴細(xì)胞（CD45+CD19），T淋巴細(xì)胞（CD45+CD3+CD16+CD56-），NK細(xì)胞（CD45+CD3- CD16+CD56+），NK-T細(xì)胞（CD45+ CD3+ CD16+CD56+）。細(xì)胞安全性通過(guò)培養(yǎng)基的細(xì)菌學(xué)檢查、支原體檢測(cè)和內(nèi)毒素檢測(cè)進(jìn)行評(píng)估。經(jīng)過(guò)21天的培養(yǎng)，獲得的細(xì)胞數(shù)量超過(guò)5×10^8活細(xì)胞，其中NK細(xì)胞比例超過(guò)60%，所有細(xì)胞樣本均無(wú)細(xì)菌、支原體和內(nèi)毒素，符合安全標(biāo)準(zhǔn)。收集到的NK細(xì)胞通過(guò)靜脈輸注回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。

患者在4.5個(gè)月內(nèi)共接受了6次自體NK細(xì)胞輸注，每3周一次（圖4）。在此期間，患者還接受了吉西他濱（1800毫克）在第1天和第8天（每3周2個(gè)周期）以及貝伐單抗（400毫克，每3周2個(gè)周期）的聯(lián)合治療。經(jīng)過(guò)4.5個(gè)月的聯(lián)合治療，患者的干咳和胸痛癥狀消失，食欲改善，生活質(zhì)量顯著提高（圖5）。在聯(lián)合治療期間沒有觀察到顯著副作用，肝腎功能檢測(cè)結(jié)果均在正常范圍內(nèi)（圖6）。2021年3月和9月的PET/CT掃描顯示原發(fā)腫瘤大小顯著縮小（圖3B, 3D），縱隔和鎖骨上淋巴結(jié)也未見異常。

討論

本文描述了一名晚期NSCLC（IV期）患者，PD-L1表達(dá)陽(yáng)性（+25%），在接受4個(gè)周期的阿侖單抗、卡鉑和Keytruda的標(biāo)準(zhǔn)治療后病情進(jìn)展。隨后，患者更換為自體免疫治療、貝伐單抗和吉西他濱聯(lián)合治療，取得了良好的反應(yīng)。

貝伐單抗是一種針對(duì)VEGF的人源化單克隆抗體，抑制現(xiàn)有血管的生長(zhǎng)并防止新血管的形成。Sandler的研究表明，接受貝伐單抗與化療聯(lián)合治療的NSCLC患者組比僅接受化療的組在總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）方面有更好的表現(xiàn)。此外，貝伐單抗與阿特珠單抗的聯(lián)合顯示出對(duì)進(jìn)展性NSCLC患者具有有前途的抗腫瘤活性，并且耐受性良好。在EGFR T790M突變的NSCLC患者中，聯(lián)合使用貝伐單抗和奧希替尼的療效可能比單獨(dú)使用奧希替尼更好。在接受貝伐單抗和奧希替尼聯(lián)合治療的患者中，總反應(yīng)率更高，總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）也顯著提高。

近年來(lái)，在免疫學(xué)領(lǐng)域以及免疫治療在癌癥治療中的應(yīng)用方面取得了重大進(jìn)展。自體NK細(xì)胞治療被視為未來(lái)癌癥治療的有前途的候選方案。許多研究已經(jīng)闡明了NK細(xì)胞在支持整個(gè)免疫系統(tǒng)中的重要作用以及它們與人體多種疾病的關(guān)系。大多數(shù)NK細(xì)胞在表面表達(dá)CD16（FcγRIII）標(biāo)志物，能夠結(jié)合IgG1、IgG3的Fc區(qū)域并引起抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）。因此，當(dāng)NK細(xì)胞輸注到患者體內(nèi)時(shí)，它們不僅通過(guò)抗體對(duì)靶細(xì)胞具有毒性作用，還能夠動(dòng)員其他免疫細(xì)胞共同參與癌癥治療。

最重要的是，最近的研究表明NK細(xì)胞可以識(shí)別和摧毀癌癥干細(xì)胞，這一點(diǎn)尤為重要，因?yàn)樽泽wNK細(xì)胞治療可以抑制癌細(xì)胞的增殖，從而降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)Mao的研究，晚期NSCLC患者在接受Keytruda聯(lián)合NK細(xì)胞治療后，生存時(shí)間較長(zhǎng)。此外，接受多次NK細(xì)胞輸注的患者的總體生存期（OS）比僅接受一次NK細(xì)胞輸注的患者更長(zhǎng)。對(duì)于具有EGFR突變的晚期肺腺癌患者，NK細(xì)胞治療組的血清CEA和CA125值低于非NK治療組，而接受自體NK細(xì)胞的組的反應(yīng)率顯著高于對(duì)照組。

患者在確診時(shí)接受了傳統(tǒng)的治療方法（如化療和放療）。之后病情進(jìn)展，并發(fā)現(xiàn)PDL-1陽(yáng)性。盡管患者接受了Keytruda的標(biāo)準(zhǔn)治療，但仍出現(xiàn)了新病灶。因此，患者接受了自體NK細(xì)胞治療、吉西他濱和貝伐單抗的聯(lián)合治療，取得了非常積極的初步結(jié)果。

臨床和副臨床結(jié)果表明，聯(lián)合治療在該患者中是安全且有效的。在所有輸注期間和之后對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，目前沒有報(bào)告副作用，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹、高/低血壓、嘔吐/疼痛、腹瀉、關(guān)節(jié)痛或肌肉痛。此外，每次輸注后的副臨床指標(biāo)評(píng)估結(jié)果仍在正常范圍內(nèi)，未觀察到血液系統(tǒng)、肝臟和腎臟的毒性。治療前患者表現(xiàn)為胸部隱痛、干咳和食欲不振。治療后，這些功能癥狀消失或顯著減輕，治療結(jié)束后的生活質(zhì)量評(píng)估得分也顯著提高。特別是患者不再有胸痛，咳嗽癥狀減輕，食欲增加，總體健康狀況評(píng)估得分提高。治療前后PET/CT掃描結(jié)果的差異也解釋了患者的改善情況。原發(fā)腫瘤大小幾乎縮小了一半，縱隔淋巴結(jié)消失，鎖骨上淋巴結(jié)的SUVmax顯著降低。因此，采用自體NK細(xì)胞免疫治療、吉西他濱和貝伐單抗的聯(lián)合治療方案在該患者中取得了意想不到的結(jié)果。這是我們I期臨床試驗(yàn)中包含的第一個(gè)臨床病例之一。希望這項(xiàng)試驗(yàn)?zāi)転檠芯咳藛T和臨床醫(yī)生提供未來(lái)癌癥治療的重要證據(jù)。