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《柳葉刀》：免疫細胞療法讓晚期癌癥患者超長生存，免疫治療重塑癌癥治療新格局！

2024-07-26 點擊量：641

晚期胰腺腺癌，聽起來像是醫(yī)療領域的“絕地挑戰(zhàn)”，通常情況下，患者在常規(guī)化療和放療后的平均生存時間不超過6個月。

但在《Oncology Letters》雜志上發(fā)表的這篇病例報告中，出現(xiàn)了一點意外的轉(zhuǎn)機！一位晚期胰腺腺癌患者在接受了“細胞因子誘導的殺傷細胞”（CIK）治療后，竟然在超過19個月內(nèi)沒有病情進展。

這種前所未有的效果，簡直像是癌癥治療領域的一顆“超級星星”，點燃了希望的火花。CIK細胞治療或許有望成為晚期胰腺癌患者的新希望！

自然殺傷細胞模式圖

在中國河南省腫瘤醫(yī)院，一名77歲的女性因間歇性腹痛一個月被收治。經(jīng)過檢查，醫(yī)生懷疑她罹患了胰腺癌。

于是，在2010年10月14日，她接受了胰腺體尾部和脾臟的切除手術。經(jīng)過對切除的胰腺腫塊的病理分析后，發(fā)現(xiàn)腫瘤為低分化腺癌合并鱗狀細胞癌分化，兩側(cè)切緣均為陽性。

一個月后，腹部增強CT顯示在切緣處出現(xiàn)了一個低密度結(jié)節(jié)[圖1]。進一步的檢測顯示癌癥和組織特異性標志物（包括 CA-199 、CA-724 和 CEA ）水平升高，特別是CA-199上升到了1000 U/ml（參考范圍為0-35 U/ml）。

圖 1:（A） 2010 年 11 月 10 日：術后動脈相位對比增強計算機斷層掃描（CT）掃描顯示低密度結(jié)節(jié)。（B） 2011 年 2 月 14 日：在 4 個周期的 CIK 細胞輸注后，動脈相位對比增強 CT 掃描顯示低密度結(jié)節(jié)的大小明顯減小。（C） 2011 年 7 月 11 日：在 CIK 細胞輸注 12 個周期后，動脈相位對比增強 CT 掃描顯示低密度結(jié)節(jié)尺寸明顯縮小。（D） 2012 年 2 月 29 日：CT 掃描顯示低密度結(jié)節(jié)幾乎完全消失。

由于患者健康狀況較差，卡氏評分(KPS)僅為50分，無法耐受化療和放療的副作用，因此主治醫(yī)師建議她開始接受CIK細胞免疫治療。醫(yī)生從她的外周血中收集了50 ml的單核細胞，在含有抗CD3抗體、重組人白細胞介素-1α（IL-1α）和干擾素-γ（IFN-γ）的培養(yǎng)基中培養(yǎng)24小時，然后添加重組人IL-2（rhIL-2），每5天更換一次含新鮮IL-2和IFN-γ的培養(yǎng)基。在第10天，收獲CIK細胞并分析其表型，確保所有產(chǎn)品均無細菌、支原體和真菌污染，且內(nèi)毒素水平<5 EU。

分析顯示，經(jīng)過培養(yǎng)后，CD3+、CD3+ CD4+、CD3+ CD8+、CD3+ CD56+ 和 CD25+ 細胞亞群的百分比顯著增加，而 CD3+ / 16+ / 56+ CD14+以及 CD20+ 細胞亞群的百分比出現(xiàn)了顯著下降。

每個周期的CIK細胞總數(shù)約為5x10^9?；颊邚?010年11月10日至2011年6月27日接受了4個周期的CIK細胞免疫治療，至今已經(jīng)超過19個月，患者仍然健在。在免疫治療期間，她的生活質(zhì)量顯著得到了改善，KPS評分也從50分增加到了80分。

這個病例提示我們針對胰腺癌晚期的患者，我們還可以通過創(chuàng)新的CIK細胞免疫治療提升預后和生活質(zhì)量，這也為那些與癌癥斗爭的患者帶來了新的希望。

無獨有偶，在著名醫(yī)學雜志《柳葉刀》[圖2]上也報道了一種針對無法手術的早期非小細胞肺癌 (NSCLC) 的標準治療方法，通過對早期NSCLC患者進行SABR單獨治療與SABR結(jié)合免疫治療（I-SABR）對比的隨機II期試驗，取得了不錯的進展。

圖 2:《柳葉刀》關于立體定向消融放療聯(lián)合或不聯(lián)合免疫療法治療的報道

研究團隊進行了一項開放標簽、隨機、II期試驗，比較SABR與I-SABR的效果，該試驗在美國得克薩斯州的三家不同醫(yī)院進行。納入18歲或以上、病理證實且未接受過治療的IA-IB期(腫瘤大小≤4cm,N0M0) 、IIA期(腫瘤大小≤5 cm，N0M0)或IIB期(腫瘤大小>5 cm且≤7cm,N0M0)的非小細胞肺癌(NSCLC)患者，依據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會第8版分期系統(tǒng)，或孤立性肺實質(zhì)復發(fā) (腫瘤大小≤7 cm) 的NSCLC (在根治性手術或化放療前為Tany NanyM0) 。

參與者被隨機分配(1:1；使用Pocock & Simon方法)接受SABR單獨治療或SABR聯(lián)合四個周期的nivolumab（480 mg，每4周一次，第一次劑量在首次SABR分次的當天或36小時內(nèi)）[圖3]。

圖 3: I-SABR=立體定向消融放療聯(lián)合免疫療法。

SABR=立體定向消融放療。

對于早期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，匯總的、隨機的和傾向匹配的前瞻性研究表明，與標準手術相比，立體定向消融放療（SABR，也稱為立體定向放射治療）能夠實現(xiàn)相似的總生存期，并顯著降低毒性，尤其是對于腫瘤直徑小于3厘米的患者。

對于無法進行手術的早期NSCLC患者，SABR是護理標準，因為與傳統(tǒng)的分割放療相比，SABR的臨床結(jié)果更為理想。此外，SABR在治療肺實質(zhì)復發(fā)患者中也顯示出良好的療效。因此，對于那些無法手術、拒絕手術或患有孤立性肺實質(zhì)復發(fā)的患者，SABR已經(jīng)成為首選治療方案。

圖 4:（A）隨機分配的按方案人群的無事件生存期（n=141）。（B）隨機分配的意向治療人群的無事件生存期（n=156）。E/N=事件/參與者人數(shù)。HR=風險比。I-SABR=立體定向消融放療聯(lián)合免疫療法。SABR=立體定向消融放療。

新出現(xiàn)的證據(jù)表明，放療和免疫療法可能具有協(xié)同效應，特別是在高生物學有效劑量（≥100 Gy）分次給予時。消融放療可以通過促進腫瘤相關抗原的釋放、增加PD-L1的表達、激活腫瘤定向的T淋巴細胞來增強局部腫瘤消融，并消除隱匿性微轉(zhuǎn)移疾病，從而將腫瘤轉(zhuǎn)化為所謂的原位癌癥特異性疫苗。

與傳統(tǒng)化療相比，PD-L1免疫療法（聯(lián)合或不聯(lián)合化療）可提高IV期NSCLC患者的總生存期[圖4]。新輔助化療和免疫療法以及輔助免疫療法已顯示出提高無事件生存期和潛在的II-III期NSCLC總生存期的潛力。對于接受根治性放化療的III期NSCLC患者，鞏固免疫療法可顯著改善無進展生存期和總生存期。

2 級或更高級別的不良事件可能或明確與治療相關

總之，這項隨機II期試驗表明，對于新診斷的早期或孤立性實質(zhì)復發(fā)淋巴結(jié)陰性NSCLC患者，I-SABR可以顯著提高無事件生存率，可能成為此類患者的一種有效治療選擇。預計正在進行的幾項III期研究的結(jié)果將證實這一發(fā)現(xiàn)，進一步鞏固I-SABR在NSCLC治療中的地位。

通過新輔助化療和放療，然后進行手術切除，是局部晚期直腸癌的標準治療方法。然而，直腸癌中有一部分患者的癌癥是由錯配修復缺陷引起的。

由于錯配修復缺陷的結(jié)直腸癌在轉(zhuǎn)移性疾病的背景下對程序性死亡1（PD-1）阻斷療法有反應，因此有團隊推測，檢查點阻斷療法可能也對錯配修復缺陷的局部晚期直腸癌患者有效。

圖 5：接受 Dostarlimab 治療的代表性患者內(nèi)窺鏡和放射學反應的演變。

來自斯隆凱特琳紀念癌癥中心的Cercek博士團隊進行了如下的臨床實驗。將年滿18歲，并且患有錯配修復缺陷的II期或III期直腸癌，并且已根據(jù)該診斷確定了錯配修復缺陷的患者入組標準臨床試驗。錯配修復狀態(tài)通過顯色免疫組織化學測定法檢測MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的表達缺失來確定。分期通過標準磁共振成像（MRI）、胸部、腹部和骨盆的計算機斷層掃描（CT）、以及結(jié)腸鏡檢查[圖5]來確認，這些成像和檢查是根據(jù)直腸癌的特定方案進行的。

隨后，團隊對標準臨床試驗組患者啟動了一項前瞻性II期研究，旨在評估單藥dostarlimab（一種抗PD-1單克隆抗體）[圖6] 用于錯配修復缺陷的II期或III期直腸腺癌患者的療效。dostarlimab每3周給藥一次，持續(xù)6個月。治療后，計劃進行標準的放化療和手術。然而，完成dostarlimab治療后達到臨床完全緩解的患者將在不進行放化療和手術的情況下繼續(xù)觀察。

圖 6：Dostarlimab最初由AnaptysBio開發(fā)，后來授權給GSK（NYSE：GSK）

全過程共有12名患者完成了dostarlimab治療，并接受了至少6個月的隨訪。所有12名患者（100%；95%置信區(qū)間，74-100）均達到臨床完全緩解。磁共振成像（MRI）、18F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（PET）、內(nèi)鏡評估、直腸指檢或活檢均未發(fā)現(xiàn)腫瘤證據(jù)。截至文章發(fā)稿，沒有患者接受過放化療或手術，并且在隨訪期間（范圍為6至25個月）未報告任何進展或復發(fā)的病例。同時，也沒有報告任何3級或更高級別的不良事件。

圖 7：直腸腫瘤和粘膜中 PD-1 阻斷后免疫結(jié)構(gòu)變化。

研究結(jié)果顯示，單藥dostarlimab在治療錯配修復缺陷的局部晚期直腸癌中表現(xiàn)出極高的有效性[圖7]，迄今為止完成治療的所有12名患者均達到了臨床完全緩解。這項研究不僅展示了dostarlimab在新輔助治療背景下的潛力，還為評估高活性抗癌療法提供了一個新的框架。

在這種框架下，患者的腫瘤在最有可能產(chǎn)生反應的時刻接受治療，從而可能免于放化療和手術，避免暴露于可能選擇具有耐藥表型的藥物。

三項研究都展示出了免疫治療非凡的前景，讓我們期待更前沿的進展給晚期癌癥患者的治療帶來更多的福音！