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間充質(zhì)干細胞（MSCs），憑借其自我更新能力及多向分化潛能，已成為再生醫(yī)學領(lǐng)域內(nèi)炙手可熱的研究焦點。這些干細胞不僅能夠轉(zhuǎn)化為多樣化的細胞類型，還展現(xiàn)出強大的免疫調(diào)節(jié)特性[1]，為治療一系列疾病開辟了新途徑，提供了新的臨床治療選擇方案。

圖片來自參考文獻1）

MSCs因其低免疫原性和強大的免疫調(diào)節(jié)能力，能夠在很大程度上跨越主要組織相容性障礙的局限，實現(xiàn)相對無礙的移植過程[2]，因此被廣泛應(yīng)用到不同人群的治療研究中。

然而，在臨床實踐中，針對各類疾病實施的干細胞療法，其療效在患者間展現(xiàn)出顯著的差異性，這除了跟患者的健康狀況和疾病狀態(tài)有關(guān)以外，還可能會受到MSCs的給藥途徑、劑量、制備方法、細胞質(zhì)量等等因素的影響。本文通過剖析文獻，從治療方案、間充質(zhì)干細胞的制備以及間充質(zhì)干細胞的質(zhì)量三個維度，帶大家了解為何不同的人用間充質(zhì)干細胞后效果不太一樣。

在臨床中，不同的治療方案，如適應(yīng)癥的不同、藥物選擇、治療頻率、療程長短等，都可能產(chǎn)生不同的結(jié)果。同樣，干細胞治療的結(jié)果也會與干細胞的給藥方式、給藥劑量以及針對的適應(yīng)癥等因素息息相關(guān)。

根據(jù)文獻統(tǒng)計[9]，干細胞給藥方式可大致分為三類：

干細胞的不同給藥方式，如靜脈注射、局部注射（如關(guān)節(jié)內(nèi)注射、脊髓鞘內(nèi)注射等），會因其進入體內(nèi)的路徑和分布不同，導致治療效果產(chǎn)生顯著差異。

有研究表示[3]，針對MSCs的旁分泌作用——分泌包括細胞外囊泡和細胞因子以及免疫應(yīng)答修飾等等，與全身用藥比較而言， MSCs以靶向局部注射的給藥方式注射到機體病灶區(qū)可以有效的增加MSCs的旁分泌活性，使其分泌保護性旁分泌因子，從而延長/增強干細胞療法的治療潛力。

此外，注射部位的選擇、注射器的特征（如尺寸和形狀）、載體材料和緩沖液的配方等因素可能對細胞給藥效果產(chǎn)生影響。

由此可見，根據(jù)不同的適應(yīng)癥來選擇適合的給藥方式，能更精準地引導干細胞到達病灶，從而提高療效。

除了給藥途徑，干細胞的注射劑量也對療效產(chǎn)生影響。在臨床實踐中，細胞劑量與疾病的程度、疾病的類型以及給藥方式等等因素有關(guān)。

目前而言，MSC 在治療應(yīng)用中的最佳劑量并不統(tǒng)一，并且取決于治療類型，但更多研究通常會使用每公斤體重 1.0–2.0 × 10 6 MSC做為其理想劑量，Chiho等人統(tǒng)計目前最新的47項MSCs的臨床研究，仍以每公斤體重 1.0–2.0 × 10 6 MSC為主[4]，具體內(nèi)容可見下圖。

（圖片來自參考文獻3）

從臨床試驗中可以看出，關(guān)于不同劑量的間充質(zhì)干細胞的臨床效果目前仍然是臨床研究的重點探討方向。

除了給藥途徑和給藥劑量的不同會影響到干細胞療法的療效之外，MSCs不同的制備方法也很有可能會影響到治療的效果。根據(jù)文獻[4]，全球有一些間充質(zhì)干細胞臨床試驗已經(jīng)完成，還有許多正在進行中，臨床試驗證實了這種方法的可行性和安全性。然而，這些試驗中間充質(zhì)干細胞的分離和擴增方案差異很大，這可能會影響治療的效果。

例如培養(yǎng)干細胞的燒瓶、培養(yǎng)基、擴增劑，干細胞的接種密度、傳代以及儲存條件等等方面都是不盡相同的。以接種密度為例，細胞接種密度是影響MSC 產(chǎn)量效率的一大重要因素，因為這會影響 MSC 的粘附、其他細胞類型的污染以及貼壁MSC的后續(xù)生長速度。這些因素也影響到最終間充干細胞制劑的質(zhì)量，并影響到最終的使用效果。

（圖片來自參考文獻4）

在未來，干細胞療法可能會成為醫(yī)學領(lǐng)域的主流，但目前只有一些中心能夠生產(chǎn)和供應(yīng)符合臨床級要求的干細胞制劑。

還有文獻強調(diào)[5]，在GMP 條件下生產(chǎn)出的干細胞產(chǎn)品并進行有效監(jiān)管，可以有效提高干細胞療法的治療效率。

下圖總結(jié)了GMP工藝下MSC 制造的主要步驟。

圖片來自文獻5

除了上述的兩大因素外，近期，發(fā)布在“Cells”上面的一篇“Universal or Personalized Mesenchymal Stem Cell Therapies: Impact of Age, Sex, and Biological Source”新綜述還闡述了間充質(zhì)干細胞的質(zhì)量——包括間充質(zhì)干細胞供者的年齡、來源、不同性別間充質(zhì)干細胞的差異，也可以對干細胞療法療效產(chǎn)生影響[6]。

（圖片來自參考文獻6）

（1）年齡不同，間充質(zhì)干細胞的功能會有差異

對于干細胞療法的療效而言，毋庸置疑，個體年齡是影響MSCs功能的最重要因素之一。研究表明，如下圖所示，隨著年齡的增加，MSCs的增殖和分化能力顯著下降。這一現(xiàn)象不僅在體外培養(yǎng)的MSCs中得到了驗證，而且在動物實驗和臨床研究中也得到了證實[7]。

（圖片來自參考文獻7）

從以上的研究結(jié)果我們不難看出老年人的MSCs表現(xiàn)出增殖能力下降、分化潛力減弱以及形態(tài)學上的變化。例如，老年MSCs在體外培養(yǎng)時更容易出現(xiàn)細胞老化現(xiàn)象，表現(xiàn)為細胞體積增大、形態(tài)改變以及β-半乳糖苷酶活性增加等。此外，老年MSCs在抗氧化應(yīng)激方面的能力也顯著降低，導致細胞更容易受到損傷并加速老化。

（2）性別不同，間充質(zhì)干細胞的功能也有差異

除了年齡之外，性別也是影響MSCs功能的另一大重要因素。研究表明，男性和女性在免疫反應(yīng)和MSCs的生物學特性方面存在顯著差異。Stefano等人研究發(fā)現(xiàn)，捐贈者的性別對MSCs的增殖和分化能力也有影響[8]，主要實驗結(jié)果見下圖。

（圖片來自參考文獻8）

由以上實驗結(jié)果我們可以看出來自男性的成骨細胞中Rankl和Opg基因的表達較高，這增加了MSCs分化為成骨細胞的能力。此外，女性中，脂肪來源的MSCs產(chǎn)生的IL-6數(shù)量更多，這表明不同性別的MSCs在細胞因子分泌方面也存在差異。

（3）細胞來源不同，間充質(zhì)干細胞的效果也不同

除了年齡、性別這兩大因素之外，MSCs的來源也可以影響到其治療療效。MSCs可以從多種組織來源中獲取，包括骨髓、脂肪組織和臍帶/胎盤等，而不同來源的MSCs在生物學特性和治療效果方面可能存在差異，因此，針對不同的適應(yīng)癥選擇合適的組織來源的間充質(zhì)干細胞對最終的臨床結(jié)果至關(guān)重要。

骨髓來源的MSCs是最早被發(fā)現(xiàn)并廣泛研究的一種MSCs。這些細胞具有較強的成骨和成軟骨分化能力，適用于治療骨關(guān)節(jié)炎等疾病。然而，獲取BM-MSCs需要進行侵入性手術(shù)，對患者造成一定的痛苦。

來自脂肪組織（ASCs）的間充質(zhì)干細胞是從涉及到吸脂或脂肪切除術(shù)的醫(yī)療干預措施后獲得的組織樣本中分離出來的?；颊咄ㄟ^抽吸或切除位于腹部、肱部、股骨或臀部區(qū)域的脂肪組織或皮下脂肪組織的方法獲取脂肪組織，之后再用膠原酶消化脂肪組織，然后通過特異性紅細胞裂解去除紅細胞，最后進行細胞過濾等操作獲得。

脂肪干細胞分泌促進血管化的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、肝細胞生長因子(HGF)、成纖維細胞生長因子(FGF2)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGFβ)等, 促進血管新生和創(chuàng)傷愈合，在組織創(chuàng)傷修復與再生中發(fā)揮重要作用；在脂肪移植、皮瓣移植、創(chuàng)面愈合、瘢痕修復、毛發(fā)再生及抗衰老等整形修復領(lǐng)域中被廣泛應(yīng)用研究。

臍帶來源的MSCs不受供體年齡和健康狀況的限制，且具有較強的分化能力和免疫調(diào)節(jié)功能。臍帶來源的間充質(zhì)干細胞除了具有較為常見的造血支持功能外，還具有成骨、脂肪形成、神經(jīng)、軟骨和心肌分化作用。

研究發(fā)現(xiàn)，臍帶來源間充質(zhì)干細胞的成脂能力強于其他來源間充質(zhì)干細胞。因此，在脂肪填充、脫發(fā)、肝衰竭等需要脂肪細胞的疾病領(lǐng)域更具有優(yōu)勢。研究還發(fā)現(xiàn)，使用臍帶干細胞還可以對缺血性肢體疾病和血管閉塞疾病進行動脈重建[10]。

與其他組織的細胞相比，胎盤組織的細胞表現(xiàn)出更大的世代倍增時間、增殖潛力、分化能力和表型穩(wěn)定性。研究發(fā)現(xiàn)，胎盤間充質(zhì)干細胞具有良好的成骨能力，有望作為骨組織工程的種子細胞，用于先天性骨缺損、骨腫瘤、創(chuàng)傷等領(lǐng)域。

截止到2024年4月，在美國臨床試驗中心ClinicalTrials.gov上注冊的關(guān)于胎盤和臍帶間充質(zhì)干細胞的臨床試驗數(shù)量已經(jīng)高達數(shù)百項，涉及的適應(yīng)癥包括特發(fā)性肺纖維化、佩羅尼病、糖尿病足潰瘍、Ⅱ型糖尿病、再生障礙性貧血、強制性脊柱炎、骨髓增生異常綜合征、胎兒脊髓脊膜膨出、陽痿、骨關(guān)節(jié)炎、COVID-19肺炎、移植物抗宿主病、膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎等。