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《柳葉刀》:免疫細(xì)胞療法讓晚期癌癥患者超長(zhǎng)生存,免疫治療重塑癌癥治療新格局!

2024-07-29    點(diǎn)擊量:660

晚期胰腺腺癌,聽(tīng)起來(lái)像是醫(yī)療領(lǐng)域的“絕地挑戰(zhàn)”,通常情況下,患者在常規(guī)化療和放療后的平均生存時(shí)間不超過(guò)6個(gè)月。


但在Oncology Letters雜志上發(fā)表的這篇病例報(bào)告中,出現(xiàn)了一點(diǎn)意外的轉(zhuǎn)機(jī)!一位晚期胰腺腺癌患者在接受了“細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞”(CIK)治療后,竟然在超過(guò)19個(gè)月內(nèi)沒(méi)有病情進(jìn)展。


這種前所未有的效果,簡(jiǎn)直像是癌癥治療領(lǐng)域的一顆“超級(jí)星星”,點(diǎn)燃了希望的火花。CIK細(xì)胞治療或許有望成為晚期胰腺癌患者的新希望!


自然殺傷細(xì)胞模式圖


在中國(guó)河南省腫瘤醫(yī)院,一名77歲的女性因間歇性腹痛一個(gè)月被收治。經(jīng)過(guò)檢查,醫(yī)生懷疑她罹患了胰腺癌。


于是,在2010年10月14日,她接受了胰腺體尾部和脾臟的切除手術(shù)。經(jīng)過(guò)對(duì)切除的胰腺腫塊的病理分析后,發(fā)現(xiàn)腫瘤為低分化腺癌合并鱗狀細(xì)胞癌分化,兩側(cè)切緣均為陽(yáng)性


一個(gè)月后,腹部增強(qiáng)CT顯示在切緣處出現(xiàn)了一個(gè)低密度結(jié)節(jié)[圖1]。進(jìn)一步的檢測(cè)顯示癌癥和組織特異性標(biāo)志物(包括 CA-199 、CA-724 和 CEA )水平升高,特別是CA-199上升到了1000 U/ml(參考范圍為0-35 U/ml)。


圖 1:(A) 2010 年 11 月 10 日:術(shù)后動(dòng)脈相位對(duì)比增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描 (CT) 掃描顯示低密度結(jié)節(jié)。(B) 2011 年 2 月 14 日:在 4 個(gè)周期的 CIK 細(xì)胞輸注后,動(dòng)脈相位對(duì)比增強(qiáng) CT 掃描顯示低密度結(jié)節(jié)的大小明顯減小。(C) 2011 年 7 月 11 日:在 CIK 細(xì)胞輸注 12 個(gè)周期后,動(dòng)脈相位對(duì)比增強(qiáng) CT 掃描顯示低密度結(jié)節(jié)尺寸明顯縮小。(D) 2012 年 2 月 29 日:CT 掃描顯示低密度結(jié)節(jié)幾乎完全消失。


由于患者健康狀況較差,卡氏評(píng)分(KPS)僅為50分,無(wú)法耐受化療和放療的副作用,因此主治醫(yī)師建議她開(kāi)始接受CIK細(xì)胞免疫治療醫(yī)生從她的外周血中收集了50 ml的單核細(xì)胞,在含有抗CD3抗體、重組人白細(xì)胞介素-1α(IL-1α)和干擾素-γ(IFN-γ)的培養(yǎng)基中培養(yǎng)24小時(shí),然后添加重組人IL-2(rhIL-2),每5天更換一次含新鮮IL-2和IFN-γ的培養(yǎng)基。在第10天,收獲CIK細(xì)胞并分析其表型,確保所有產(chǎn)品均無(wú)細(xì)菌、支原體和真菌污染,且內(nèi)毒素水平<5 EU。


分析顯示,經(jīng)過(guò)培養(yǎng)后,CD3+、CD3+ CD4+、CD3+ CD8+、CD3+ CD56+ 和 CD25+ 細(xì)胞亞群的百分比顯著增加,而 CD3+ / 16+ / 56+ CD14+以及 CD20+ 細(xì)胞亞群的百分比出現(xiàn)了顯著下降。


每個(gè)周期的CIK細(xì)胞總數(shù)約為5x10^9?;颊邚?010年11月10日至2011年6月27日接受了4個(gè)周期的CIK細(xì)胞免疫治療,至今已經(jīng)超過(guò)19個(gè)月,患者仍然健在。在免疫治療期間,她的生活質(zhì)量顯著得到了改善,KPS評(píng)分從50分增加到了80分。


這個(gè)病例提示我們針對(duì)胰腺癌晚期的患者,我們還可以通過(guò)創(chuàng)新的CIK細(xì)胞免疫治療提升預(yù)后生活質(zhì)量,這也為那些與癌癥斗爭(zhēng)的患者帶來(lái)了新的希望。


無(wú)獨(dú)有偶,在著名醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》[圖2]上也報(bào)道了一種針對(duì)無(wú)法手術(shù)的早期非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 的標(biāo)準(zhǔn)治療方法,通過(guò)對(duì)早期NSCLC患者進(jìn)行SABR單獨(dú)治療與SABR結(jié)合免疫治療(I-SABR)對(duì)比的隨機(jī)II期試驗(yàn),取得了不錯(cuò)的進(jìn)展。


圖 2:《柳葉刀》關(guān)于立體定向消融放療聯(lián)合或不聯(lián)合免疫療法治療的報(bào)道


研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、II期試驗(yàn),比較SABR與I-SABR的效果,該試驗(yàn)在美國(guó)得克薩斯州的三家不同醫(yī)院進(jìn)行。納入18歲或以上、病理證實(shí)且未接受過(guò)治療的IA-IB期(腫瘤大小≤4cm,N0M0) 、IIA期(腫瘤大小≤5 cm,N0M0)或IIB期(腫瘤大小>5 cm且≤7cm,N0M0)的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者,依據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)第8版分期系統(tǒng),或孤立性肺實(shí)質(zhì)復(fù)發(fā) (腫瘤大小≤7 cm) 的NSCLC (在根治性手術(shù)或化放療前為Tany NanyM0) 。


參與者被隨機(jī)分配(1:1;使用Pocock & Simon方法)接受SABR單獨(dú)治療或SABR聯(lián)合四個(gè)周期的nivolumab(480 mg,每4周一次,第一次劑量在首次SABR分次的當(dāng)天或36小時(shí)內(nèi))[3]。


圖 3: I-SABR=立體定向消融放療聯(lián)合免疫療法。

SABR=立體定向消融放療。


對(duì)于早期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者,匯總的、隨機(jī)的和傾向匹配的前瞻性研究表明,與標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)相比,立體定向消融放療(SABR,也稱為立體定向放射治療)能夠實(shí)現(xiàn)相似的總生存期,并顯著降低毒性,尤其是對(duì)于腫瘤直徑小于3厘米的患者

對(duì)于無(wú)法進(jìn)行手術(shù)的早期NSCLC患者,SABR是護(hù)理標(biāo)準(zhǔn),因?yàn)榕c傳統(tǒng)的分割放療相比,SABR的臨床結(jié)果更為理想。此外,SABR在治療肺實(shí)質(zhì)復(fù)發(fā)患者中也顯示出良好的療效。因此,對(duì)于那些無(wú)法手術(shù)、拒絕手術(shù)或患有孤立性肺實(shí)質(zhì)復(fù)發(fā)的患者,SABR已經(jīng)成為首選治療方案


圖 4:(A) 隨機(jī)分配的按方案人群的無(wú)事件生存期 (n=141)。(B) 隨機(jī)分配的意向治療人群的無(wú)事件生存期 (n=156)。E/N=事件/參與者人數(shù)。HR=風(fēng)險(xiǎn)比。I-SABR=立體定向消融放療聯(lián)合免疫療法。SABR=立體定向消融放療。


新出現(xiàn)的證據(jù)表明,放療和免疫療法可能具有協(xié)同效應(yīng),特別是在高生物學(xué)有效劑量(≥100 Gy)分次給予時(shí)。消融放療可以通過(guò)促進(jìn)腫瘤相關(guān)抗原的釋放、增加PD-L1的表達(dá)、激活腫瘤定向的T淋巴細(xì)胞來(lái)增強(qiáng)局部腫瘤消融,并消除隱匿性微轉(zhuǎn)移疾病,從而將腫瘤轉(zhuǎn)化為所謂的原位癌癥特異性疫苗。

與傳統(tǒng)化療相比,PD-L1免疫療法(聯(lián)合或不聯(lián)合化療)可提高IV期NSCLC患者的總生存期[圖4]。新輔助化療和免疫療法以及輔助免疫療法已顯示出提高無(wú)事件生存期和潛在的II-III期NSCLC總生存期的潛力。對(duì)于接受根治性放化療的III期NSCLC患者,鞏固免疫療法可顯著改善無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。


2 級(jí)或更高級(jí)別的不良事件可能或明確與治療相關(guān)


總之,這項(xiàng)隨機(jī)II期試驗(yàn)表明,對(duì)于新診斷的早期或孤立性實(shí)質(zhì)復(fù)發(fā)淋巴結(jié)陰性NSCLC患者,I-SABR可以顯著提高無(wú)事件生存率,可能成為此類患者的一種有效治療選擇。預(yù)計(jì)正在進(jìn)行的幾項(xiàng)III期研究的結(jié)果將證實(shí)這一發(fā)現(xiàn),進(jìn)一步鞏固I-SABR在NSCLC治療中的地位。


通過(guò)新輔助化療放療,然后進(jìn)行手術(shù)切除,是局部晚期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。然而,直腸癌中有一部分患者的癌癥是由錯(cuò)配修復(fù)缺陷引起的。


由于錯(cuò)配修復(fù)缺陷的結(jié)直腸癌在轉(zhuǎn)移性疾病的背景下對(duì)程序性死亡1(PD-1)阻斷療法有反應(yīng),因此有團(tuán)隊(duì)推測(cè),檢查點(diǎn)阻斷療法可能也對(duì)錯(cuò)配修復(fù)缺陷的局部晚期直腸癌患者有效。


圖 5:接受 Dostarlimab 治療的代表性患者內(nèi)窺鏡和放射學(xué)反應(yīng)的演變。


來(lái)自斯隆凱特琳紀(jì)念癌癥中心的Cercek博士團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了如下的臨床實(shí)驗(yàn)。將年滿18歲,并且患有錯(cuò)配修復(fù)缺陷的II期或III期直腸癌,并且已根據(jù)該診斷確定了錯(cuò)配修復(fù)缺陷的患者入組標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)。錯(cuò)配修復(fù)狀態(tài)通過(guò)顯色免疫組織化學(xué)測(cè)定法檢測(cè)MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的表達(dá)缺失來(lái)確定。分期通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)磁共振成像(MRI)、胸部、腹部和骨盆的計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)、以及結(jié)腸鏡檢查[圖5]來(lái)確認(rèn),這些成像和檢查是根據(jù)直腸癌的特定方案進(jìn)行的。

隨后,團(tuán)隊(duì)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)組患者啟動(dòng)了一項(xiàng)前瞻性II期研究,旨在評(píng)估單藥dostarlimab(一種抗PD-1單克隆抗體)[圖6] 用于錯(cuò)配修復(fù)缺陷的II期或III期直腸腺癌患者的療效。dostarlimab每3周給藥一次,持續(xù)6個(gè)月。治療后,計(jì)劃進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的放化療和手術(shù)。然而,完成dostarlimab治療后達(dá)到臨床完全緩解的患者將在不進(jìn)行放化療和手術(shù)的情況下繼續(xù)觀察。


圖 6:Dostarlimab最初由AnaptysBio開(kāi)發(fā),后來(lái)授權(quán)給GSK(NYSE:GSK)


全過(guò)程共有12名患者完成了dostarlimab治療,并接受了至少6個(gè)月的隨訪。所有12名患者(100%;95%置信區(qū)間,74-100)均達(dá)到臨床完全緩解。磁共振成像(MRI)、18F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(PET)、內(nèi)鏡評(píng)估、直腸指檢或活檢均未發(fā)現(xiàn)腫瘤證據(jù)截至文章發(fā)稿,沒(méi)有患者接受過(guò)放化療或手術(shù),并且在隨訪期間(范圍為6至25個(gè)月)未報(bào)告任何進(jìn)展或復(fù)發(fā)的病例。同時(shí),也沒(méi)有報(bào)告任何3級(jí)或更高級(jí)別的不良事件。


圖 7:直腸腫瘤和粘膜中 PD-1 阻斷后免疫結(jié)構(gòu)變化。


研究結(jié)果顯示,單藥dostarlimab在治療錯(cuò)配修復(fù)缺陷的局部晚期直腸癌中表現(xiàn)出極高的有效性[圖7],迄今為止完成治療的所有12名患者均達(dá)到了臨床完全緩解。這項(xiàng)研究不僅展示了dostarlimab在新輔助治療背景下的潛力,還為評(píng)估高活性抗癌療法提供了一個(gè)新的框架。

在這種框架下,患者的腫瘤在最有可能產(chǎn)生反應(yīng)的時(shí)刻接受治療,從而可能免于放化療和手術(shù),避免暴露于可能選擇具有耐藥表型的藥物

三項(xiàng)研究都展示出了免疫治療非凡的前景,讓我們期待更前沿的進(jìn)展給晚期癌癥患者的治療帶來(lái)更多的福音!