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NK細(xì)胞40年，420項(xiàng)NK細(xì)胞臨床試驗(yàn)啟動(dòng)

2024-07-29 點(diǎn)擊量：639

不到 40 年前，自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）還被認(rèn)為微不足道，而如今，它們不僅用醫(yī)療保健預(yù)防疾病發(fā)生，且已用于治療癌癥。

圖：自然殺傷細(xì)胞（NK 細(xì)胞）是一種白細(xì)胞，可以摧毀受感染和患病的細(xì)胞，例如癌細(xì)胞。它們也是一種淋巴細(xì)胞，如 B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞。NK 細(xì)胞可以在早期階段摧毀有害細(xì)胞，防止病毒和癌細(xì)胞擴(kuò)散。

本文最初由瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院（KI ）以瑞典語發(fā)表于 Medicinsk Vetenskap 雜志，干細(xì)胞與外泌體專業(yè)團(tuán)隊(duì)編繹如下：

NK 細(xì)胞發(fā)展40年

人體中大約有 20 億個(gè)自然殺傷細(xì)胞（NK 細(xì)胞）不斷循環(huán)。與特定免疫系統(tǒng)中的細(xì)胞不同，它們可以立即殺死癌細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞，而無需事先遇到它們。它們還有助于控制其他免疫細(xì)胞對入侵者的反應(yīng)，并幫助維持免疫系統(tǒng)的平衡。

20 世紀(jì) 70 年代 | 噪音。當(dāng)卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院研究人員 Rolf Kiessling、Eva Klein 和 Hans Wigzell 研究 T 細(xì)胞如何識別和殺死小鼠中的癌細(xì)胞時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)了一些不僅僅是普通 T 細(xì)胞的東西。最初在實(shí)驗(yàn)中，它被認(rèn)為是“令人不安的背景噪音”。美國研究人員也觀察到了類似的“背景噪音”。

1975 | 這些細(xì)胞被檢測并命名。幾年后，同一研究小組發(fā)現(xiàn)，背景噪音實(shí)際上是由一種以前未知的免疫細(xì)胞引起的，這種細(xì)胞一旦被發(fā)現(xiàn)就會(huì)殺死癌細(xì)胞。因此，它們被命名為自然殺傷細(xì)胞或 NK 細(xì)胞。與此同時(shí)，KI 研究員 Mikael Jondal 及其同事在人類中發(fā)現(xiàn)了相同類型的細(xì)胞。

1978 | 病毒殺手。威斯塔研究所和卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院的研究人員表明，NK 細(xì)胞也能識別受病毒感染的細(xì)胞。這為大量研究鋪平了道路，這些研究表明 NK 細(xì)胞在防御一系列病毒感染方面非常重要。

1981 | 質(zhì)疑假說?？_琳斯卡醫(yī)學(xué)院的 Klas K?rre 在其博士論文中提出了一個(gè)假說，以解釋 NK 細(xì)胞如何區(qū)分自身細(xì)胞和外來細(xì)胞：當(dāng)外來細(xì)胞缺乏一種細(xì)胞表面蛋白時(shí)，就會(huì)受到攻擊，而這種蛋白通常充當(dāng)一種自我標(biāo)記。該假說在公開辯護(hù)期間遭到批評，并被對手認(rèn)為是推測性的，但在未來的出版物中得到了進(jìn)一步發(fā)展。

1985 年和 1986 年 | 尋找蛋白質(zhì)。一天早上，Klas K?rre 和博士生 Hans-Gustaf Ljunggren 發(fā)現(xiàn)，他們給實(shí)驗(yàn)室小鼠注射了沒有某種細(xì)胞表面蛋白 MHC 1 類的癌細(xì)胞，小鼠并沒有長出腫瘤。在隨后的研究中，他們發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)的 NK 細(xì)胞可以殺死缺乏膜蛋白的癌細(xì)胞。由此產(chǎn)生了一個(gè)新的研究領(lǐng)域，即確定 NK 細(xì)胞的分子特異性。

1989 | 沒有 NK 細(xì)胞，人就很難活下去。個(gè)別缺乏 NK 細(xì)胞的年輕患者病例表明，沒有 NK 細(xì)胞，人就很難活下去。死亡原因包括早年感染皰疹病毒。

1997 | 類似潛艇。NK 細(xì)胞的工作方式類似于瑞典武裝部隊(duì)關(guān)于居住在群島及其周圍的人如何區(qū)分瑞典和外國潛艇的指示。它們像 NK 細(xì)胞一樣，被要求只報(bào)告那些缺乏瑞典潛艇屬性的潛艇（即它們學(xué)會(huì)識別“自我”，并在檢測到“自我”缺失時(shí)做出反應(yīng)）。這與 NK 細(xì)胞識別其目標(biāo)細(xì)胞時(shí)使用的過程相同。

2005 | 細(xì)胞療法。在 Jeffrey Miller 開展的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，19 名急性髓系白血病患者中有 5 名使用捐贈(zèng)的 NK 細(xì)胞治愈。這是 NK 細(xì)胞首次有效地發(fā)揮免疫療法的作用，這引發(fā)了對未來 NK 細(xì)胞療法設(shè)計(jì)方式的廣泛分析。

最近，CAR-NK 細(xì)胞療法已成為腫瘤免疫治療領(lǐng)域一種有前途的替代方案，其與 CAR-T 細(xì)胞療法相比具有先天優(yōu)勢。CAR-NK 細(xì)胞療法的出現(xiàn)極大地改變了癌癥治療的前景。最近的臨床試驗(yàn)已開始揭示這些新療法的臨床效果和潛力，標(biāo)志著免疫治療領(lǐng)域的新篇章。

值得注意的是，MD 安德森癌癥中心進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)鍵 I/II 期試驗(yàn) (NCT03056339) 表明，源自臍帶血的 CAR-NK 細(xì)胞可安全地用于復(fù)發(fā)或難治性 CD19 陽性癌癥患者，包括非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病。該試驗(yàn)報(bào)告了有希望的反應(yīng)率，不良事件極少，凸顯了更廣泛應(yīng)用的潛力。

日本京都大學(xué)iPS細(xì)胞研究所某教授表示，利用iPS技術(shù)“特制”的NK細(xì)胞具有著相當(dāng)多的優(yōu)勢，不僅可以用于多個(gè)患者，有望提供穩(wěn)定的供應(yīng)。而且除了更專一的攻擊特定的癌細(xì)胞外，對癌細(xì)胞以外的其他細(xì)胞風(fēng)險(xiǎn)很低，且停留在體內(nèi)的時(shí)間也很短，所以副作用微乎其微，此前在小鼠試驗(yàn)中，癌細(xì)胞能夠得到遏制，生存期也有所延長。?

420項(xiàng)NK細(xì)胞臨床試驗(yàn)啟動(dòng)

人體由約有60萬億個(gè)細(xì)胞而形成，每天不斷更換新細(xì)胞時(shí)，健康的人身體也會(huì)產(chǎn)生大約5000個(gè)癌細(xì)胞。人體內(nèi)負(fù)責(zé)日夜“監(jiān)視”這些癌細(xì)胞的，就是以淋巴球?yàn)橹鞯拿庖呒?xì)胞。免疫細(xì)胞會(huì)不斷地攻擊或消滅癌細(xì)胞，所以，健康的人就算每天體內(nèi)產(chǎn)生癌細(xì)胞也不會(huì)得癌癥。往往癌癥患者就是因?yàn)樽陨淼拿庖呒?xì)胞失去了活力才會(huì)得癌癥。

免疫細(xì)胞療法就是以提高自身免疫細(xì)胞的活力來攻擊或消滅癌細(xì)胞的治療方法。

圖：NK 細(xì)胞療法的關(guān)鍵步驟是需要健康的 NK 細(xì)胞，并擴(kuò)大至臨床相關(guān)劑量。大多數(shù) NK 細(xì)胞臨床試驗(yàn)需要大量細(xì)胞進(jìn)行輸注，范圍從每公斤體重5×10^6到 1×10^8個(gè)細(xì)胞。

在免疫細(xì)胞中，自然殺傷 (NK) 細(xì)胞的名稱恰如其分。它們就像訓(xùn)練有素的狙擊手，隨時(shí)準(zhǔn)備瞄準(zhǔn)并摧毀外來病原體、衰老的細(xì)胞和癌變的細(xì)胞。

基于自然殺傷 ( NK )細(xì)胞的免疫療法在癌癥治療領(lǐng)域引起越來越多的關(guān)注。它們不需要事先致敏或接觸外來抗原即可發(fā)揮作用。相反，它們具有識別和摧毀非自身細(xì)胞的先天、自然能力。

圖：NK 細(xì)胞治療領(lǐng)域概述。A 每年啟動(dòng)的基于 NK 細(xì)胞的臨床試驗(yàn)總數(shù)。自 1997 年以來，共有 N = 420 項(xiàng) NK 細(xì)胞臨床試驗(yàn)啟動(dòng)，其中大多數(shù)在 2016 年至 2021 年之間啟動(dòng)。大多數(shù)為 I 期和 I/II 期研究，分別為 N = 165 和 N = 144。N = 92 項(xiàng)研究為 II 期。由于該領(lǐng)域剛剛出現(xiàn)，II/III、III 和 IV 期試驗(yàn)很少（分別為 N = 2、N = 3、N = 3）。對于 N = 11 項(xiàng)試驗(yàn)，臨床階段未知。B 開發(fā) NK 細(xì)胞療法的公司和機(jī)構(gòu)的地理位置。顏色標(biāo)度代表每個(gè)國家/地區(qū)的數(shù)量。數(shù)據(jù)來源：ClinicalTrials.gov。

NK 細(xì)胞的來源

傳統(tǒng)上，同種異體或自體PB細(xì)胞（?外周血單個(gè)核細(xì)胞）是免疫療法中 NK 細(xì)胞的主要來源。然而，這種細(xì)胞群依賴于供體且具有異質(zhì)性，擴(kuò)增系統(tǒng)的效率也各不相同。最近，來自臍帶血和誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC) 等來源的 CD34 + 干細(xì)胞已用于生成 NK 細(xì)胞。涉及異種基質(zhì)飼養(yǎng)細(xì)胞系14或旋轉(zhuǎn)胚狀體的各種方案已用于誘導(dǎo) iPSC分化，使 NK 細(xì)胞擴(kuò)增超過1,000倍，純度達(dá)到 ≥ 90%。更重要的是，通過篩選單個(gè) iPSC 克隆，這種方法提供了基因定義的同質(zhì) NK 細(xì)胞群，可以對其進(jìn)行基因改造和大規(guī)模擴(kuò)增以產(chǎn)生多劑量。因此，iPS細(xì)胞衍生的 NK 細(xì)胞代表了實(shí)現(xiàn)“現(xiàn)成的”生產(chǎn)、基因改造以及 NK 細(xì)胞生成的明確而穩(wěn)定的可靠手段。

NK細(xì)胞的制備

目前，用于臨床前研究或臨床應(yīng)用的NK細(xì)胞通常培養(yǎng)在T型瓶或培養(yǎng)袋中。處理這些培養(yǎng)容器是一項(xiàng)勞動(dòng)密集型工作，需要技術(shù)水平很高的專家，成本較高。每批產(chǎn)品都使用這些培養(yǎng)容器會(huì)導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)化程度低。因此，迫切需要探索封閉和自動(dòng)化的生產(chǎn)系統(tǒng)，以實(shí)現(xiàn)高度標(biāo)準(zhǔn)化的細(xì)胞生產(chǎn)并減少對專門細(xì)胞生產(chǎn)中心的依賴。

NK 細(xì)胞冷凍保存

患者的病情，特別是惡性血液系統(tǒng)腫瘤的病情，隨時(shí)可能發(fā)生變化，在NK細(xì)胞產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定期內(nèi)，很難保證在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間將NK細(xì)胞產(chǎn)品送到患者手中，即每開始一個(gè)新療程的NK細(xì)胞治療都需要重新生產(chǎn)NK細(xì)胞。因此，NK細(xì)胞凍存技術(shù)的需求十分巨大，這將增加NK細(xì)胞治療在臨床應(yīng)用中的便捷性，同時(shí)降低生產(chǎn)成本，促進(jìn)成品化發(fā)展。

總之，基于自然殺傷(NK)細(xì)胞的免疫療法在癌癥治療領(lǐng)域吸引了越來越多的興趣。早期臨床試驗(yàn)顯示了有希望的結(jié)果，以及令人滿意的產(chǎn)品功效和安全性。最近的發(fā)展通過賦予NK細(xì)胞增強(qiáng)的識別和細(xì)胞毒性能力極大地增加了它們的治療潛力。