細(xì)胞免疫療法快速崛起，助力實(shí)現(xiàn)自身抗癌
2024-07-31 點(diǎn)擊量：675
近兩年來，NK（自然殺傷）細(xì)胞以其獨(dú)特優(yōu)勢逐漸成為腫瘤免疫治療中的新興主力軍，并在多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療中展現(xiàn)出不俗的實(shí)力。癌癥，是威脅人類生命健康最兇險(xiǎn)的疾病之一，雖然癌癥不等于絕癥，但確診患癌對很多人來說無異于一道“晴天霹靂”。目前，在癌癥治療中手術(shù)、放療化療等傳統(tǒng)治療方法仍占據(jù)著主導(dǎo)地位，然而這些療法都有各自的局限性，導(dǎo)致癌癥晚期患者很難從這些療法中長期獲益，甚至無法從根本上解決患者生存質(zhì)量的問題。因此，現(xiàn)在越來越多的研究人員將目光投注在免疫細(xì)胞治療領(lǐng)域。其實(shí)，免疫療法的歷史已經(jīng)有了百年，而人們真正認(rèn)識它卻是近幾年的事，尤其是當(dāng)國內(nèi)第一款CAR-T細(xì)胞藥物上市后，人們對于免疫細(xì)胞治療的期待越來越高。簡單來說，免疫細(xì)胞療法就是利用人體免疫系統(tǒng)的自我保護(hù)和查殺能力來實(shí)現(xiàn)抗腫瘤的作用。把患者體內(nèi)特定免疫細(xì)胞提取出來進(jìn)行體外培養(yǎng)、增殖，通過先進(jìn)技術(shù)增強(qiáng)細(xì)胞殺傷能力，再將這類細(xì)胞回輸入患者體內(nèi)，實(shí)現(xiàn)自身抗癌。免疫細(xì)胞療法本質(zhì)是對自身的免疫細(xì)胞進(jìn)行改造，而不是像手術(shù)、放化療一樣針對癌細(xì)胞，那樣會對患者身體造成巨大傷害。從近些年在科研和臨床上的迅猛發(fā)展來看，細(xì)胞免疫療法在精準(zhǔn)性、有效性和安全性等方面更讓人寄予厚望，有望迅速崛起成為抗癌療法的第四大支柱。眾所周知，作為特異性免疫細(xì)胞中的一種，T細(xì)胞被稱為人體的“特種兵”，遇到變異的癌細(xì)胞，就會馬上發(fā)起攻擊， 殲滅敵人，因此在癌細(xì)胞的監(jiān)控和殺傷中起著至關(guān)重要的作用。然而，癌細(xì)胞的可怕之處就是它會偽裝自己躲過T細(xì)胞的“圍剿”，讓T細(xì)胞無法識別出它們，通過多種機(jī)制來抑制T細(xì)胞的抗腫瘤活性，從而逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。因此如何喚醒體內(nèi)T細(xì)胞、提高T細(xì)胞的活性來對抗癌癥就成為了國內(nèi)外醫(yī)學(xué)研究者們研究的方向。目前，基于T細(xì)胞的細(xì)胞免疫療法主要有CAR-T療法、TCR-T療法、TILs療法、CTL療法等，這里深小胞跟大家著重講講前面兩種療法。CAR-T細(xì)胞療法，全稱是嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法(chimeric antigen receptor T cell，CAR-T)，是應(yīng)用患者自身的T淋巴細(xì)胞，經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室重新改造，裝載上具有識別腫瘤抗原的受體及共刺激分子，體外擴(kuò)增后再次回輸入患者體內(nèi)，從而識別并攻擊自身的腫瘤細(xì)胞。簡單來說，是將患者體內(nèi)的T細(xì)胞提取出來，在體外人為地裝上嵌合抗原受體（CAR）——相當(dāng)于給T細(xì)胞裝上一個GPS導(dǎo)航系統(tǒng)，讓T細(xì)胞能夠找到腫瘤、消滅腫瘤。在血液腫瘤領(lǐng)域，與手術(shù)、放療、化療等傳統(tǒng)治療方式相比，CAR-T具有治療更精準(zhǔn)、殺瘤范圍廣、治療次數(shù)少，作用時間長，副作用輕等優(yōu)勢。TCR-T治療是一種過繼免疫細(xì)胞治療（Adoptive Cell Transfer Therapy，ACT）。過繼免疫細(xì)胞治療是指從腫瘤患者體內(nèi)分離免疫活性細(xì)胞，在體外進(jìn)行擴(kuò)增和功能鑒定，然后向患者回輸，從而達(dá)到直接殺傷腫瘤或激發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。TCR-T細(xì)胞和CAR-T細(xì)胞都屬于經(jīng)基因工程技術(shù)改造的T細(xì)胞。相較于CAR-T療法，TCR-T療法在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域具備獨(dú)特優(yōu)勢。TCR-T細(xì)胞療法可識別細(xì)胞膜表面或細(xì)胞內(nèi)來源的腫瘤特異性抗原，已從最開始的基礎(chǔ)免疫研究走進(jìn)臨床應(yīng)用，在實(shí)體瘤中顯示出初步療效，成為目前最有可能在實(shí)體瘤領(lǐng)域中取得突破的T細(xì)胞免疫療法！2022年5月9日，SCG101自體T細(xì)胞注射液獲得新加坡藥監(jiān)局（HSA）的臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)。而在3月10日，中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）公示顯示，SCG101自體T細(xì)胞注射液成功獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，用于治療乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)的肝細(xì)胞癌（HCC）。此前，在2020年國際肝病大會（ILC）上，一款基于T細(xì)胞的肝癌新型TCR-T療法ADP-A2AFP引起了不小的轟動，在納入的患者中，有一名患者的癌細(xì)胞進(jìn)程出現(xiàn)了完全緩解（CR）的表，其余參與者的甲胎蛋白（AFP）也都出現(xiàn)了不同程度的下降，這意味著試驗(yàn)取得了進(jìn)展，也說明該療法針對晚期肝癌的治療是有效果的。自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）作為人體免疫系統(tǒng)抵御外來病原體侵入的第一道防線，在抵抗病毒感染和腫瘤的先天免疫和獲得性免疫防御中都發(fā)揮著重要的作用。近兩年來，NK（自然殺傷）細(xì)胞以其獨(dú)特優(yōu)勢逐漸成為腫瘤免疫治療中的新興主力軍，并在多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療中展現(xiàn)出不俗的實(shí)力。CAR-NK細(xì)胞療法也是通過基因工程的改造，將識別靶細(xì)胞（比如腫瘤細(xì)胞）表面抗原的抗體或受體與激活免疫細(xì)胞所需要的信號分子相連接，從而激活NK細(xì)胞，讓它對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行特異性的攻擊。相比于CAR-T，CAR-NK細(xì)胞療法具有獨(dú)特的應(yīng)用優(yōu)勢：① 與 T 細(xì)胞相比，NK細(xì)胞具有高度的細(xì)胞毒性效應(yīng)，可以以非抗原特異性方式殺死其靶標(biāo)，而不會引起移植物抗宿主?。℅CHD）；② NK細(xì)胞缺乏克隆擴(kuò)增以及在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)的免疫介導(dǎo)排斥反應(yīng)，使得威脅患者生命的毒CRS的可能性降低；③ NK細(xì)胞具備更多的腫瘤殺傷途徑，如執(zhí)行細(xì)胞脫粒、激活凋亡途徑和介導(dǎo)ADCC功能。NK細(xì)胞在惡性腫瘤的治療方面治療潛力高得令人難以置信，最近的研究結(jié)果表明，CAR轉(zhuǎn)導(dǎo)的NK細(xì)胞毒性低，且與高應(yīng)答率有關(guān)，這充分說明了NK細(xì)胞作為潛在免疫療法治療患者的重要性。NK細(xì)胞回輸療法是指將從外周血等來源中分離出來的NK細(xì)胞進(jìn)行體外擴(kuò)增，再轉(zhuǎn)輸?shù)交颊唧w內(nèi)，可以誘導(dǎo)腫瘤患者受損NK細(xì)胞的激活和增殖，增加NK細(xì)胞的數(shù)量，作為血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體癌的過繼免疫療法。2020年5月，美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會公布的一項(xiàng) I/IIa 隨機(jī)研究，結(jié)果顯示與pembrolizumab單藥治療組相比，聯(lián)合治療組的總體緩解率（objective response rate, ORR）明顯更高，接受最高劑量NK細(xì)胞治療的患者的ORR甚至可以達(dá)到50％ ；另外聯(lián)合治療組患者中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）也更高，與治療相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)很低，患者總體生活質(zhì)量更高。近年來，免疫細(xì)胞療法在治療癌癥中取得了令人矚目的重大突破，燃起了眾多研究學(xué)者對治愈癌癥的希望。但同時我們需要認(rèn)識到，腫瘤治療其實(shí)是一項(xiàng)復(fù)雜的“工程”，單純憑借某一種治療手段很難取得良好的效果，腫瘤治療需要綜合各種治療手段相互配合才有可能在抗癌的斗爭中取得最后的勝利。
