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返老還童？美國(guó)巴克研究所：口服藥物恢復(fù)干細(xì)胞活力，延長(zhǎng)卵巢健康狀況

2024-07-31 點(diǎn)擊量：638

在雌性哺乳動(dòng)物中，靜止的原始卵泡就像卵巢的“銀行儲(chǔ)備”，通過(guò)“存款”和“取款”維持正常的卵巢功能和卵子的產(chǎn)生。如果這些“儲(chǔ)備”不見(jiàn)了，卵巢就會(huì)提前“退休”。

細(xì)胞衰老的標(biāo)志是細(xì)胞周期停滯和衰老相關(guān)分泌表型（SASP）的出現(xiàn)，正如人們隨著年齡增長(zhǎng)，開(kāi)始出現(xiàn)的種種“小毛病”。研究者們驚奇地發(fā)現(xiàn)，成年小鼠卵巢中的一些原始卵泡里的初級(jí)卵母細(xì)胞也會(huì)變老，就像小鼠的卵巢里也會(huì)“長(zhǎng)白發(fā)”。這些衰老的初級(jí)卵母細(xì)胞表現(xiàn)出和衰老體細(xì)胞類似的標(biāo)志物，暗示這些細(xì)胞正在進(jìn)入衰老狀態(tài)。

然而，美國(guó)巴克研究所最新的研究發(fā)現(xiàn)了一種叫做ABT263的藥物能讓造血干細(xì)胞恢復(fù)活力，說(shuō)不定能讓卵巢”返老還童“。

要研究如何讓卵巢返老還童，我們還得從卵巢的衰老機(jī)制入手。

我們都知道，卵巢衰老與原始卵泡的喪失密切相關(guān)。原始卵泡（Primordial Follicle）是卵泡發(fā)育的起點(diǎn)，同時(shí)也是女性生殖系統(tǒng)中的基本單位。它們?cè)诔錾昂笮纬?，大部分?huì)進(jìn)入休眠狀態(tài)，作為生殖儲(chǔ)備存在。

卵泡構(gòu)想模式圖

每個(gè)月，少量原始卵泡會(huì)被激活并開(kāi)始發(fā)育。由于原始卵泡數(shù)量有限且無(wú)法再生，已經(jīng)被激活的卵泡一旦進(jìn)入生長(zhǎng)階段就不能再退回休眠狀態(tài)。因此，隨著年齡的增長(zhǎng)，原始卵泡的數(shù)量會(huì)逐漸減少，導(dǎo)致卵巢功能逐漸下降。

為了研究原始卵泡丟失時(shí)間及其對(duì)卵巢功能的影響，美國(guó)密蘇里大學(xué)的Hao Yan博士團(tuán)隊(duì)對(duì)不同年齡段的小鼠卵巢中的卵泡數(shù)量進(jìn)行了量化，包括原始卵泡、過(guò)渡卵泡、初級(jí)卵泡、次級(jí)卵泡、前鼻卵泡和竇卵泡。

結(jié)果顯示，從1個(gè)月到18個(gè)月，原始卵泡和總卵泡的數(shù)量均呈下降趨勢(shì)。在1至6個(gè)月期間，卵巢中的原始卵泡和總卵泡分別減少了66.8%和65.7%。到12個(gè)月時(shí)，大多數(shù)雌性小鼠的卵巢只剩下1個(gè)月大的卵巢中的9.1%原始卵泡。

在衰老過(guò)程中在成年小鼠卵巢中發(fā)現(xiàn)的具有細(xì)胞衰老特征的原代卵母細(xì)胞

這表明，原始卵泡的耗竭是卵巢衰老過(guò)程中卵泡喪失和功能下降的主要原因。

來(lái)自美國(guó)巴克研究所* 的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在早衰小鼠模型中使用轉(zhuǎn)基因方法清除衰老細(xì)胞（SCs），可以延緩多種與年齡相關(guān)的疾病，這表明SCs在某些老化相關(guān)的病理過(guò)程中起著重要的致病作用。因此，一種能夠選擇性殺死這些衰老細(xì)胞的“senolytic”藥物有望恢復(fù)組織干細(xì)胞的活力，并延長(zhǎng)健康狀況。

*編者注：巴克衰老研究所是一家獨(dú)立的生物醫(yī)學(xué)研究所，專門研究衰老和與年齡有關(guān)的疾病，是格倫醫(yī)學(xué)研究基金會(huì)的九個(gè)衰老研究中心之一。

為了驗(yàn)證這一想法，研究團(tuán)隊(duì)篩選了一系列化合物，并最終確定ABT263作為一種有效的抗衰老藥物。ABT263是一種特異性抑制抗凋亡蛋白BCL-2和BCL-xL的化合物。研究發(fā)現(xiàn)，ABT263可以通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，選擇性地殺死培養(yǎng)物中的SCs，并且這種效應(yīng)不依賴于細(xì)胞類型和物種。

ABT263通過(guò)細(xì)胞凋亡作用殺死SCs

在小鼠實(shí)驗(yàn)中，口服ABT263可以有效地清除亞致死性照射或正常衰老小鼠體內(nèi)的SCs，包括衰老的骨髓造血干細(xì)胞（HSCs）和肌肉干細(xì)胞（MuSCs）。更重要的是，這種清除作用減輕了輻射引起的造血系統(tǒng)早衰，并使正常衰老小鼠中的HSCs和MuSCs恢復(fù)了活力。

那么，ABT263是通過(guò)什么機(jī)制進(jìn)行有效的清除呢？

研究團(tuán)隊(duì)猜想，ABT263可能是通過(guò)對(duì)衰老造血干細(xì)胞（HSC）的選擇性細(xì)胞毒性作用，促進(jìn)了輻照小鼠造血系統(tǒng)的恢復(fù)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，ABT263治療在體外培養(yǎng)中選擇性地殺死了從輻照小鼠中分離的衰老HSC，而對(duì)未輻照小鼠的HSC沒(méi)有影響。清除衰老HSC后，正常HSC克隆得以擴(kuò)展，占據(jù)了空出的生態(tài)位。此外，ABT263還可能消除了HSC和骨基質(zhì)細(xì)胞中輻射誘導(dǎo)的SASP反應(yīng)，改善了骨髓微環(huán)境，進(jìn)一步促進(jìn)了HSC的恢復(fù)。

ABT263 治療的 SC 清除使正常年齡小鼠的 HSC 和 MuSCs 恢復(fù)活力

為了驗(yàn)證ABT263治療通過(guò)清除SC促進(jìn)造血系統(tǒng)恢復(fù)的這一觀點(diǎn)，團(tuán)隊(duì)對(duì)小鼠進(jìn)行了骨髓移植實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示在移植p16-/-供體小鼠的骨髓到野生型受體中后，ABT263對(duì)輻照后的p16-/-HSCs沒(méi)有改善作用，因?yàn)閜16-/-小鼠對(duì)衰老誘導(dǎo)具有抵抗性，缺乏衰老的HSCs。

此外，RNA測(cè)序結(jié)果也表明，ABT263對(duì)未輻照小鼠HSCs的轉(zhuǎn)錄譜影響最小，支持了其不消融非衰老HSCs的觀點(diǎn)。

總的來(lái)說(shuō)，這些結(jié)果表明，通過(guò)ABT263藥物選擇性清除SCs，可以在一定程度上恢復(fù)老化組織的干細(xì)胞活力。因此，senolytic藥物可能會(huì)成為新一代的輻射緩解劑和抗衰老劑，具有廣闊的應(yīng)用前景。