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1. 引言

近年來，細(xì)胞免疫療法在腫瘤學(xué)界引起了廣泛關(guān)注。盡管如此，細(xì)胞免疫治療在晚期患者對傳統(tǒng)治療無反應(yīng)的情況下，仍面臨諸多挑戰(zhàn)。

為了更精確地定位腫瘤，T細(xì)胞受體（TCR）經(jīng)過體外改造，并在細(xì)胞毒性T細(xì)胞中表達(dá)，形成了TCR-T細(xì)胞。在TCR觸發(fā)的免疫反應(yīng)中，腫瘤細(xì)胞內(nèi)的抗原被分解成免疫原性肽段，隨后與主要組織相容性復(fù)合物（MHC，人類中稱為HLA）結(jié)合，并在細(xì)胞表面展示形成肽-MHC復(fù)合物（pMHC）。TCR復(fù)合物對pMHC復(fù)合物的特異性識別主要發(fā)生在CD4和CD8 T細(xì)胞上。這意味著，只有當(dāng)腫瘤細(xì)胞表達(dá)特定的蛋白抗原和相應(yīng)的MHC亞型時，特定的TCR產(chǎn)品才能發(fā)揮治療效果。

TCR-T細(xì)胞的獨(dú)特pMHC-TCR識別機(jī)制，使其在更低的抗原濃度下也能識別更廣泛的抗原譜。TCR-T細(xì)胞能夠識別的靶標(biāo)包括細(xì)胞表面蛋白和細(xì)胞內(nèi)的蛋白，這使得高達(dá)90%的蛋白質(zhì)表達(dá)成為潛在的靶向?qū)ο?/span>。

此外，這種識別機(jī)制還能在極低的細(xì)胞表面分子水平下激活T細(xì)胞。

臨床試驗(yàn)已經(jīng)顯示出TCR-T細(xì)胞的多項(xiàng)優(yōu)勢，如改善的組織定位能力、降低的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)生率以及允許使用更高劑量。與腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）和嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-Ts）等其他適應(yīng)性細(xì)胞療法相比，TCR-T細(xì)胞在治療實(shí)體瘤方面顯示出了天然的優(yōu)勢。

然而，關(guān)于TCR-T療法的最佳適應(yīng)癥、關(guān)鍵反應(yīng)因素和潛在抗原的選擇，目前從臨床實(shí)踐中得出的結(jié)論還相對有限，這限制了TCR-T療法的進(jìn)一步開發(fā)和優(yōu)化。

2. TCR-T在實(shí)體瘤中的實(shí)踐：療效及其關(guān)鍵

迄今為止，所有基于TCR的細(xì)胞療法均采用從外周血單核細(xì)胞（PBMC）中通過白細(xì)胞分離術(shù)采集的自體T細(xì)胞。這些T細(xì)胞隨后經(jīng)過TCR基因轉(zhuǎn)導(dǎo)（借助慢病毒或其他基因載體）和T細(xì)胞擴(kuò)增。在進(jìn)行淋巴細(xì)胞耗竭化療（使用氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺，以促進(jìn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的體內(nèi)存活）后，TCR-T細(xì)胞通常以劑量形式輸注給患者，并伴隨白細(xì)胞介素（IL）-2的給予。

TCR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤治療中已初步展現(xiàn)療效。綜合20多項(xiàng)TCR-T療法試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，緩解率初步評估結(jié)果如下：

• 在軟組織肉瘤患者中，尤其是對表達(dá)紐約食管鱗狀細(xì)胞癌-1（NY-ESO1）的耐藥滑膜肉瘤患者，TCR-T療法實(shí)現(xiàn)了高達(dá)61%的客觀緩解率（ORR）。

• 在黑色素瘤患者中，ORR范圍在20-60%。

• 肝細(xì)胞癌患者的ORR則根據(jù)靶點(diǎn)和患者狀況（如靶向甲胎蛋白或乙型肝炎病毒[HBV]）不同，介于17-64%之間。

• 針對非小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和食管癌的試驗(yàn)表明，即使在難以治療的情況下，疾病控制率（DCR）也有所提升，大約為80%。

TCR-T療法在特定實(shí)體瘤領(lǐng)域也顯示出顯著的療效和持久性。例如，在軟組織肉瘤中，傳統(tǒng)化療的ORR僅為26%，而3年生存率低于20%。然而，針對特定抗原的TCR-T療法，即便在經(jīng)過多線治療的患者中，也展現(xiàn)出了更優(yōu)的治療效果。在轉(zhuǎn)移性滑膜肉瘤中，靶向NY-ESO1的TCR-T療法的ORR在35.7-66.7%之間，3年和5年生存率分別為38%和14%，優(yōu)于PD-1抑制劑的10% ORR。在轉(zhuǎn)移性人瘤病毒（HPV）相關(guān)惡性腫瘤中，靶向HPV E7的TCR-T細(xì)胞的ORR和DCR分別為50%和83.3%，這表明TCR-T療法對病毒誘導(dǎo)的癌癥具有廣泛影響。

在難治性惡性胸膜間皮瘤（MPM）中，即使在CAR-T和TCR-T均可靶向的腫瘤中，Gavocel在中期分析中也實(shí)現(xiàn)了50%的ORR和100%的DCR，與間皮素CAR-T療法和PD-1抗體的I期試驗(yàn)結(jié)果相當(dāng)。

在肝細(xì)胞癌中，靶向HBV抗原的TCR-T療法的中位OS為33.5個月，顯著優(yōu)于索拉非尼的10.7個月中位OS。

接受TCR-T療法的KRAS G12D突變腫瘤患者的病例報告顯示，在結(jié)腸癌中實(shí)現(xiàn)了長達(dá)4年的腫瘤消退，在胰腺癌中實(shí)現(xiàn)了至少6個月的響應(yīng)。

圖1.TCR-T療法在特定類型實(shí)體瘤中的突出療效。與其他可用治療方法相比，TCR-T 在黑色素瘤、HPV 陽性腫瘤和滑膜肉瘤中的 ORR （1A） 和持續(xù)時間 （1B） 證明了 TCR-T 的臨床反應(yīng)數(shù)據(jù)。在圖1B中，繪制了每個接受TCR-T治療的患者的療效持續(xù)時間，并用他們的最佳反應(yīng)標(biāo)記。

特異性TCR-T療法的安全性主要取決于其是否針對腫瘤外的組織或產(chǎn)生脫靶效應(yīng)。通過精心選擇靶點(diǎn)和進(jìn)行嚴(yán)格的臨床前研究，這些潛在的副作用被盡可能地規(guī)避。

與其他聯(lián)合療法相比，TCR-T療法在治療過程中可能出現(xiàn)的常見副作用，如細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫相關(guān)不良神經(jīng)事件（ICANS），通常較CAR-T療法輕微。隨著技術(shù)的進(jìn)步，TCR-T療法的副作用表現(xiàn)出良好的耐受性，允許使用更高的劑量以提高療效，例如TCR-T療法的劑量范圍在10^9至10^11，而CAR-T療法的劑量范圍則在10^6至10^8。

在大多數(shù)受試者的外周血中，觀察到經(jīng)過修飾的TCR-T細(xì)胞在體內(nèi)的擴(kuò)增和持久性，這種狀態(tài)可以持續(xù)數(shù)年之久。例如，在E7 HPV16 TCR試驗(yàn)中，反應(yīng)者在輸注后300天維持的細(xì)胞水平較高。在NY-ESO1陽性多發(fā)性骨髓瘤患者的骨髓中，以及HPV16陽性腫瘤靶向TCR-T輸注后10個月的反應(yīng)者中，均觀察到持續(xù)的腫瘤浸潤和治療效果。這些結(jié)果表明，TCR-T療法不僅在安全性上有所保證，而且在療效的持久性方面也展現(xiàn)出了潛力。

圖2.臨床試驗(yàn)中觀察到的影響療效的關(guān)鍵因素。A. 各組臨床試驗(yàn)的劑量擴(kuò)展和反應(yīng)情況匯總。B. 高親和力和中低親和力 TCR-T 細(xì)胞試驗(yàn)的客觀反應(yīng)率比較。根據(jù)直接比較報告（DFM5 與 DFM4 或 E7 與 E6 TCR）、TCR 來源（鼠源或人源）和修飾來評估 TCR-T 的親和力。C/D。在總結(jié)的適應(yīng)癥（宮頸癌、頭頸癌、黑色素瘤、卵巢癌、葡萄膜黑色素瘤和肉瘤）中，ORR 與 APM/TMB 之間的關(guān)系，在 2 C 中，r = -0.4842（-0.8074 至 0.06240），P = 0.0793；在 2D 中，r = -0.5479（-0.8534 至 0.03796），P = 0.0652。