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關(guān)于γδ T細胞，你想知道的在這里

2024-08-08 點擊量：644

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我們的免疫系統(tǒng)，是世界上最好的“醫(yī)生”。免疫系統(tǒng)，一方面識別和清除外來入侵的細菌、病毒等，另一方面也會將體內(nèi)發(fā)生突變的腫瘤細胞、衰老細胞、死亡細胞或其他有害的成分清除掉。

免疫細胞，是人體的衛(wèi)士，在人體血液中大量存在。血液里的細胞除了紅細胞、血小板等等，剩下都是免疫細胞（包括巨噬細胞，中性粒細胞，樹突狀細胞、NK細胞、T細胞和B細胞等等）。其中，免疫細胞最主要的家族當(dāng)屬淋巴細胞，包括B細胞，T細胞和NK細胞三大家族。

圖1. γδT細胞與其他免疫細胞

如上圖，在諸多免疫細胞好漢中，有兩種比較另類的免疫細胞，既有天然免疫的特性，又有適應(yīng)性免疫的特性。在這一篇科普文里，小仙要介紹其中一種另類的免疫細胞：γδT細胞。

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γδT細胞，起源和歸屬

γδT細胞發(fā)現(xiàn)于1984年，主要在固有免疫和適應(yīng)性免疫中起橋梁作用。1980年代是TCR的時代，α鏈和β鏈先被鑒定出來后，γ鏈和δ鏈也隨后被鑒定出來，由γ鏈和δ鏈組成的T細胞則被稱之為γδT細胞。我們常說的T細胞其實是指αβT細胞，占T細胞群體的65%~70%，其表面的T細胞受體（TCR）由α鏈和β鏈兩條鏈糖蛋白鏈組成。γδT細胞占T細胞群體的0.5%~5%，其TCR由γ鏈和δ鏈組成，主要存在于上皮和粘膜組織，比如皮膚、腸道等。

圖2. T淋巴細胞這一家子

1. T細胞起源和發(fā)育

Ｔ細胞前體由造血干細胞從外周遷入胸腺發(fā)育而成，CD4-CD8-雙陰性胸腺細胞（double negative，DN）則是αβ和γδT細胞譜系中最不成熟的T細胞前體。DN細胞進行TCR δ、γ、β基因重排，表達γδTCR的細胞則在適合的條件下分化為成熟γδT細胞，遷出胸腺移至外周。而進行陽性選擇后的亞群則轉(zhuǎn)化為CD4+CD8+雙陽性細胞（double positive cell，DP），并隨后發(fā)育為αβT細胞。胎胸腺是γδT細胞早期發(fā)育并獲得效應(yīng)功能的場所，為新生兒提供了免疫防御的第一線。

圖3. T細胞發(fā)育

南山小仙的畫外音：γδT細胞發(fā)育過程解釋起來還是很復(fù)雜的，初學(xué)者只需明白γδT細胞在胎胸腺中的發(fā)育是始于雙陰性階段，然后進行基因重排，最終成為γδT細胞。

2.分類和分布

根據(jù)TCR的γ鏈和δ鏈的表達，γδT細胞分為三個亞型：Vδ1T細胞，Vδ2T細胞和Vδ3T細胞。各類細胞分布不同，作用也各有長短。

1）Vδ1T細胞亞群通常存在于胸腺和黏膜上皮組織中，約占γδT細胞10%-15%。

2）Vδ2T亞群集中于外周血，約占γδT細胞50%-90%，是最主要的γδT細胞。

3）Vδ3T亞群存在于肝臟組織中，僅占人體γδT細胞的0.2%。

南山小仙的畫外音：人類外周血淋巴細胞中，γδT細胞很少；人小腸上皮間淋巴細胞中，γδT細胞可最高達到18%；在大腸腸道上皮內(nèi)淋巴細胞更高達37%。

3. 表面標(biāo)志物

免疫細胞通常根據(jù)其細胞表面標(biāo)記物分類。相較于傳統(tǒng)T細胞（αβT細胞——比如Th，CLT細胞），除了表達CD3，大多數(shù)γδT細胞為CD4和CD8雙陰性，少數(shù)為CD4或CD8單陽。

1）IFN-γ-γδT細胞

表面標(biāo)志物：CD3, CD27 和CD45RB (CD122 和NK1.1表達于部分亞群）

細胞因子：IFN-γ

2）IL-17IL-17-γδT細胞

表面標(biāo)志物：CD3 和CD45RB (CD122 和NK1.1表達于部分亞群）

細胞因子：IL-17

4. 三種T細胞的異同

南山小仙的畫外音：γδT細胞沒有MHC的限制性，具備通用型細胞治療產(chǎn)品的特質(zhì)，而且可直接發(fā)揮抗腫瘤活性，而無需體內(nèi)預(yù)先活化，相應(yīng)的免疫相關(guān)副作用也低。

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γδT細胞，出眾的抗腫瘤功能

γδT細胞是腫瘤免疫學(xué)中的新興領(lǐng)域，相比CD4+T細胞（輔助T細胞，Th）和CD8+T細胞（細胞毒性殺傷細胞，CTL），在腫瘤免疫治療中的研究和應(yīng)用遠遠落后。

γδT細胞和αβT細胞有共同之處，就是都可發(fā)揮細胞毒性效應(yīng)（ADCC）功能、可產(chǎn)生促炎細胞因子。而最大區(qū)別在于，γδT細胞沒有MHC的限制性，具備通用型細胞治療產(chǎn)品的特質(zhì)。

下圖是γδT細胞功能研究發(fā)展時間線和幾個里程碑研究。

圖4.γδT細胞功能研究發(fā)展時間線

通常認(rèn)為，γδT細胞抗腫瘤，具有兩大特點：

▉ 直接殺傷腫瘤細胞

γδT細胞可通過直接方式起到抗腫瘤的目的。首先，γδT細胞遷移到腫瘤局部環(huán)境后，可通過穿孔素-顆粒酶途徑溶解癌細胞；其次，γδT細胞可以通過配體TRAIL和FasL消滅癌細胞。

▉ 間接殺傷腫瘤細胞

γδT細胞通過抗體依賴的細胞毒性作用（ADCC）靶向腫瘤細胞。γδT細胞是分泌細胞因子（IFN-γ和TNF-α等）重要的早期來源細胞。IFN-γ和TNF-α均通過多種機制抑制癌癥的生長。γδT細胞還可分別通過與B細胞、DC細胞、αβT細胞和NK細胞相互作用而發(fā)揮其間接抗腫瘤作用。

圖5.抗腫瘤γδT細胞的功能和調(diào)節(jié)機制

▉ γδT細胞促腫瘤的一面

“林子大了，什么鳥都有”，在某些情況下，γδT細胞可以具有促進腫瘤的功能。γδT細胞的促腫瘤功能主要與IL-17A的產(chǎn)生有關(guān)。IL-17A有多種作用（包括刺激腫瘤細胞增殖，誘導(dǎo)血管生成和動員促炎或免疫抑制性髓系細胞）。為了保證γδT細胞發(fā)揮抗腫瘤而非促腫瘤作用，不會直接使用未經(jīng)處理的γδT細胞直接治療，而是使用經(jīng)特異性擴增、具有特定亞型的γδT細胞進行治療。目前，研究最多的是Vγ9Vδ2-T細胞和Vδ1T細胞。

圖6.促腫瘤γδT細胞的功能和調(diào)節(jié)機制

在萬物皆可CAR的時代，自然也有針對CAR-γδT的研究。由于γδT細胞獨特的識別腫瘤的能力，研發(fā)人員開始思考CAR-γδT細胞是否能夠成為繼CAR-T細胞之后另一個有巨大潛力的用于腫瘤過繼細胞免疫治療的效應(yīng)細胞。已公布的CAR-γδT細胞治療臨床試驗大多基于Vγ9Vδ2-T細胞。

CAR-γδT細胞臨床進展

南山小仙的畫外音：如果用沒有經(jīng)過特異性擴增的γδT 細胞直接進行腫瘤治療，還是要謹(jǐn)慎。Athenex公司的靶向GD2的CAR-NKT細胞療法遭到FDA臨床暫停，對這CAR的技術(shù)領(lǐng)域，應(yīng)該也有一段時間的負面影響，畢竟各種CAR的免疫細胞種類的安全性還是更要重視。

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γδT細胞作用，不只是抗腫瘤

γδT細胞是免疫系統(tǒng)的天然監(jiān)視細胞，在人體中不斷巡邏，識別并靶向腫瘤細胞。γδT細胞發(fā)揮著橋接先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的作用。在免疫治療方面更是突出，尤其在感染免疫，免疫調(diào)節(jié)，修復(fù)損傷等方面的功能及臨床治療價值也是有重要作用。

1. 抗感染

γδT細胞富集上皮與黏膜表面，是天然免疫和適應(yīng)性免疫的紐帶。研究表明：γδT細胞在免疫調(diào)節(jié)和癌癥免疫等有重要作用。另外，γδT細胞還能在感染性疾病中發(fā)揮抗感染和抵御外來抗原入侵的作用（如胞內(nèi)外細菌、真菌、病毒以及寄生蟲感染均可使γδT細胞在感染部位擴增和聚集，并快速運行免疫應(yīng)答）。

2.維持皮膚創(chuàng)傷修復(fù)

表皮γδT細胞具有促進急性損傷修復(fù)的作用，而在慢性損傷過程中修復(fù)功能受到抑制。人類皮膚固有T細胞包括：αβT細胞和γδT細胞，后者主要為Vδ1亞型。αβT細胞和Vδ1γδT細胞持續(xù)性低表達IGF-1。皮膚培養(yǎng)模型實驗顯示當(dāng)皮膚受損時，皮膚固有T細胞IGF-1表達升高，促進損傷修復(fù)。

急性損傷皮膚的αβT細胞和Vδ1γδT細胞均高表達IGF-1，提示其被被損傷組織表達的抗原活化，參與損傷修復(fù)；慢性損傷皮膚的αβT細胞和Vδ1γδT細胞對刺激的反應(yīng)下降，不能有效的活化和分泌IGF-1。

南山小仙的畫外音：當(dāng)皮膚受到損傷，損傷的角化細胞會釋放信號，募集附近的γδT細胞，產(chǎn)生的炎癥因子和表皮生長因子會促進局部皮膚修復(fù)。如果損傷處缺少γδT細胞，皮膚的修復(fù)就會受到影響，對γδT細胞的進一步認(rèn)知有助于開發(fā)新的皮膚損傷治療方法。

3.參與自身免疫性疾病

在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎癥關(guān)節(jié)的滑膜、炎性腸病的腸粘膜、多發(fā)性肌炎皮損部位、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)性干燥綜合征等自身免疫性疾病患者的外周血中，γδT細胞表現(xiàn)出數(shù)量和功能異常。在不同疾病中的參與的作用有所差別，比如自身免疫性腦膜炎中可能起到致炎作用，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中則其到保護作用。

南山小仙的畫外音：γδT細胞在自身免疫性疾病中也是雙刃劍，有抑炎作用，也有促炎作用。有些報道說提高體內(nèi)γδT細胞可以作為治療自身免疫性疾病的新方法，但目前證據(jù)不足。

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全球γδT細胞療法臨床研究

由于其強大而廣泛的抗腫瘤活性，良好的安全性和異體使用的潛力，γδT細胞是各種癌癥免疫治療方法中備受關(guān)注的候選者。全球已有多家公司將目光投向γδT細胞用于抗腫瘤，并紛紛在不同緯度推進γδT細胞抗腫瘤的研究，并將其推向臨床試驗。

其中，國外企業(yè)研發(fā)進展較快，已注冊的γδ T療法臨床試驗主要集中在I期階段；而國內(nèi)方面，森朗生物、清輝聯(lián)諾、百暨基因、傳奇生物、博生吉、藥明巨諾、上海細胞治療集團、暨德康民、瑞創(chuàng)生物等企業(yè)也已布局γδ T細胞療法，其中瑞創(chuàng)生物RC1012（DNT細胞療法）已進入1期臨床；藥明巨諾的一款GPC3 CAR-T則采取了優(yōu)瑞科的γδTCR，目前也在1期臨床，其它多數(shù)則尚處于臨床前研發(fā)階段。

▉ 國際開展的臨床試驗概況

下面，我們看一下開發(fā)γδT細胞療法的全球玩家。

開發(fā)γδT細胞療法的全球玩家

▉ 國內(nèi)開展的臨床試驗概況

南山小仙的畫外音：目前國內(nèi)外企業(yè)均有布局γδT細胞療法，但可以看到：1）國外的γδT細胞療法臨床試驗階段的比中國的多，國內(nèi)企業(yè)大部分還是屬于臨床前研究階段。2）病種以血液瘤為主。3）細胞以同種異體γδT細胞研發(fā)為主，而隨著萬物皆可CAR的時代到來，CAR-γδ T細胞也將成為腫瘤免疫細胞治療一個重要研究方向。

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文末小結(jié)

由于γδT細胞優(yōu)良的抗腫瘤作用及對腫瘤抗原的識別具有非MHC限制性的特點，γδT細胞被譽為一位天然殺手，也被稱為是“CAR-T細胞的一個偉大的候選者”。