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癌癥細(xì)胞治療別再卷DC-CIK和NK！免疫治療新貴看過來：工程化γδT細(xì)胞接棒！

2024-08-09 點(diǎn)擊量：621

在癌癥治療領(lǐng)域，免疫治療可謂是風(fēng)頭正勁，其中有一位明星選手叫做CAR-T細(xì)胞療法。

這種療法已經(jīng)展示了非凡的能力，不過也碰上了一些“麻煩”，比如癌細(xì)胞會玩“變臉”，逃脫免疫系統(tǒng)的“追捕”，還有CAR-T細(xì)胞本身的“戰(zhàn)斗力”不夠持久。為了解決這些問題，科學(xué)家們像偵探一樣，開始尋找新的免疫細(xì)胞伙伴。

于是，伽馬δ（γδ）T細(xì)胞登場了！這類細(xì)胞就像天生的癌癥偵查員，擁有天然的“火眼金睛”，能夠識別并攻擊癌細(xì)胞。最近，科學(xué)家們對它們產(chǎn)生了濃厚的興趣，特別是Vδ2-T細(xì)胞 -- γδ T細(xì)胞中的“特種部隊(duì)”。

過去幾年間，免疫治療在治療癌癥方面已經(jīng)顯示出巨大的潛力，其中首屈一指的是CAR-T細(xì)胞療法，這種技術(shù)在對抗侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤時(shí)取得了顯著的成功，甚至可以讓一些患者得到長期緩解。

然而，這種療法也伴隨著一些嚴(yán)重的副作用，甚至可能會危及生命。其中一個(gè)主要問題是“細(xì)胞因子釋放綜合征”（CRS），這種反應(yīng)就像是免疫系統(tǒng)過度“激動”導(dǎo)致的風(fēng)暴，最終導(dǎo)致免疫細(xì)胞無差別地”攻擊友軍“：這些于CAR-T細(xì)胞不僅攻擊癌細(xì)胞，還可能誤傷正常細(xì)胞，特別是那些在關(guān)鍵器官中的正常細(xì)胞，這種非腫瘤毒性會帶來非常嚴(yán)重的后果。

細(xì)胞因子釋放綜合征是CAR-T治療常見的并發(fā)癥之一

而且，CAR-T細(xì)胞在治療實(shí)體瘤（例如肝癌、胃癌）方面，還沒能像在血液癌癥中那樣取得成功。這主要是因?yàn)閷?shí)體瘤的抗原呈現(xiàn)多樣性、免疫抑制性的腫瘤環(huán)境，這使得CAR-T細(xì)胞難以“找到”并進(jìn)入實(shí)體瘤。

目前，CAR-T細(xì)胞的設(shè)計(jì)主要集中在傳統(tǒng)的αβ T細(xì)胞上。然而，Vδ2-T細(xì)胞作為一種新興的癌癥免疫治療工具，顯示出了很大的潛力。因?yàn)檫@種細(xì)胞相對容易制造和改造，還可以在不同基因背景下使用。

本文將介紹了Vδ2-T細(xì)胞的生物學(xué)特性及其CAR-T細(xì)胞的設(shè)計(jì)思路，并探討Vδ2 CAR-T細(xì)胞作為新一代免疫療法基礎(chǔ)的潛力。

通過充分利用Vδ2 T細(xì)胞的特殊性，我們可以發(fā)揮其最大作用

不熟悉免疫治療的讀者看到這可能會有許多疑問。到底什么是CAR-T細(xì)胞療法？Vδ2-T細(xì)胞和γδ T細(xì)胞又是什么鬼？

別著急，接下來且聽我娓娓道來。首先，CAR-T細(xì)胞療法是一種創(chuàng)新的癌癥治療方法，可以利用基因工程來增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的抗癌能力。具體來說，我們會從病人的血液中提取T細(xì)胞，然后在實(shí)驗(yàn)室中對這些細(xì)胞進(jìn)行基因改造，加入一個(gè)稱為CAR（Chimeric Antigen Receptor，嵌合抗原受體）的特殊分子，使其能夠識別并攻擊癌細(xì)胞。改造后的T細(xì)胞會被人為大量擴(kuò)增，然后重新注入病人體內(nèi)。這樣，這些“升級版”免疫細(xì)胞就能在體內(nèi)尋找并摧毀癌細(xì)胞了。

CAR-T細(xì)胞療法流程示意圖

就像文章開頭講到的，隨著臨床的應(yīng)用人們漸漸發(fā)現(xiàn)這種療法也存在著許多缺點(diǎn)。于是人們開始將目光轉(zhuǎn)移向一種不依賴MHC分子* 就能識別和攻擊病原體的γδ T細(xì)胞。由于不依賴于MHC分子的識別，它們可以快速啟動免疫反應(yīng)，不需要經(jīng)過長時(shí)間的激活和分化過程。γδ T細(xì)胞還可以釋放多種細(xì)胞因子，幫助協(xié)調(diào)和增強(qiáng)對感染和損傷的免疫應(yīng)答。然而，這么強(qiáng)大的細(xì)胞在外周血中占比僅約3%到5%，因此在自然狀態(tài)下它們發(fā)揮的作用十分有限。

*編者注：MHC（主要組織相容性復(fù)合體）分子是免疫系統(tǒng)中至關(guān)重要的蛋白質(zhì)，用于幫助免疫系統(tǒng)識別并攻擊外來物質(zhì)，發(fā)揮著機(jī)體內(nèi)免疫細(xì)胞識別敵我的重要作用。

在γδ T細(xì)胞中，Vδ2-T細(xì)胞是一個(gè)重要的子群，這類細(xì)胞在外周血中占絕大多數(shù)。它們能夠通過識別一種叫做磷酸抗原（pAg）的分子來被激活。這些磷酸抗原由細(xì)菌和其他細(xì)胞產(chǎn)生，并通過影響膽固醇代謝路徑中的內(nèi)源性焦磷酸（IPP）來作用于Vδ2-T細(xì)胞。Vδ2-T細(xì)胞就是通過識別這些磷酸抗原迅速應(yīng)對感染或癌癥的。除此以外，Vδ2-T細(xì)胞不僅通過TCR* 識別抗原，還可以表達(dá)其他調(diào)節(jié)受體，這些受體在激活過程中發(fā)揮著重要作用。

*編者注：T細(xì)胞抗原受體(TCR)是可以賦予個(gè)體幾乎是無限的抗原識別和應(yīng)答能力的胚系基因，能夠保證個(gè)體在多變環(huán)境中能和外來抗原(病原體)發(fā)生有效的免疫應(yīng)答。

那么，Vδ2-T細(xì)胞是如何在癌癥免疫監(jiān)視中扮演著重要角色的呢？

科學(xué)家在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，缺少γδ T細(xì)胞的小鼠更容易得腫瘤。這表明γδ T細(xì)胞在防止腫瘤發(fā)展中起著保護(hù)作用。當(dāng)這些細(xì)胞被移植到帶有癌癥的小鼠體內(nèi)時(shí)，它們表現(xiàn)出了明顯的治療效果。研究人員猜測，γδ T細(xì)胞的保護(hù)作用可能涉及它們的TCR受體和NKG2D通路。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)Vδ2-T細(xì)胞往往能自發(fā)地遷移到腫瘤部位，并且在腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）中經(jīng)常出現(xiàn)。研究統(tǒng)計(jì)表明，Vδ2-T細(xì)胞的數(shù)量與許多癌癥的良好預(yù)后相關(guān)。高水平的Vδ2-T細(xì)胞通常與一些急性白血病患者的較低癌癥風(fēng)險(xiǎn)和更好的生存率有關(guān)。

淋巴浸潤是腫瘤轉(zhuǎn)移的常見途徑之一

通過在多種腫瘤對比和觀察酶的活性，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)一種叫做HMG-CoA還原酶的酶活性異常，這會導(dǎo)致能激活Vδ2-T細(xì)胞的分子IPP在體內(nèi)積累。為了利用這一點(diǎn)，研究人員嘗試了幾種方法來增強(qiáng)Vδ2-T細(xì)胞對抗癌癥的能力。比如，他們通過藥物氨基雙膦酸鹽（ABP）來激活這些細(xì)胞，或者在實(shí)驗(yàn)室中擴(kuò)增患者的Vδ2-T細(xì)胞后，再將這些細(xì)胞重新輸回體內(nèi)。這些策略已經(jīng)在多種癌癥疾病中進(jìn)行試驗(yàn)，包括骨髓瘤、淋巴瘤、前列腺癌和黑色素瘤等。

結(jié)果顯示，氨基雙膦酸鹽可以增加體內(nèi)的Vδ2-T細(xì)胞數(shù)量，并在一些患者中取得了積極的治療效果。然而，ABP在體內(nèi)的代謝很快，可能會導(dǎo)致細(xì)胞耗竭，而且目前還不確定它在腫瘤微環(huán)境中能否有效激活Vδ2-T細(xì)胞。

既然Vδ2-T細(xì)胞這么強(qiáng)大，我們有辦法批量制造它們嗎？答案當(dāng)然是可以的。在實(shí)驗(yàn)室中，研究人員通常會從健康供體的外周血中提取PBMC（外周血單核細(xì)胞），然后在含有IL2和pAg激動劑（如HMBPP或BrHPP）的環(huán)境下擴(kuò)增Vδ2 T細(xì)胞。

提高CAR-T細(xì)胞效率的創(chuàng)新策略

這個(gè)過程大約只需要兩周，然后我們就能生成大量具有強(qiáng)大抗腫瘤活性的Vδ2 T細(xì)胞。更詳細(xì)的研究還發(fā)現(xiàn)，結(jié)合其他細(xì)胞因子（如IL15和IL21）或使用氟氯喹與IL2，可以進(jìn)一步增強(qiáng)這些細(xì)胞的抗腫瘤效果。盡管如此，擴(kuò)增的成功率可能會因供體之間的差異而有所不同，這意味著選擇最佳供體至關(guān)重要。

然而，盡管我們掌握了應(yīng)用Vδ2 T細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞療法的機(jī)制和大量擴(kuò)增的辦法，在臨床實(shí)際應(yīng)用時(shí)我們又遇到了一系列的挑戰(zhàn)。

CAR-T細(xì)胞在治療血液癌癥時(shí)表現(xiàn)出色，但其對實(shí)體腫瘤的療效卻受到腫瘤微環(huán)境的限制。這很大程度是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞周圍的致密細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）和癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）產(chǎn)生的屏障阻礙了CAR-T細(xì)胞的滲透，這使它們難以進(jìn)入腫瘤內(nèi)部。這些屏障不僅限制了CAR-T細(xì)胞的滲透，還會通過釋放化學(xué)信號干擾它們的功能和招募。

Vδ2 CAR-T 細(xì)胞策略與常規(guī) CAR-T 細(xì)胞的比較

研究發(fā)現(xiàn)，工程化的CAR-T細(xì)胞如果能重新表達(dá)肝素酶，可以更好地穿透這些屏障，從而在小鼠模型中顯示出更高的抗腫瘤效果。此外，抗CTLA4抗體可以增強(qiáng)T細(xì)胞的運(yùn)動性，進(jìn)一步促進(jìn)Vδ2 CAR-T細(xì)胞在腫瘤中的分布和活性。

為了進(jìn)一步改善療效，研究者們正在探索各種給藥方式和生物材料遞送系統(tǒng)，以便更有效地將CAR-T細(xì)胞送入腫瘤部位。例如，有人提出將CAR-T細(xì)胞與刺激免疫反應(yīng)的藥物結(jié)合在一起，通過植入體內(nèi)的生物材料逐步釋放，這種方法在臨床前模型中顯示出更好的抗腫瘤效果，并有可能減少復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

放療和化療仍然是臨床上處理腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)方法

CAR-T細(xì)胞治療還可以與傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合應(yīng)用。目前臨床上放射治療依然是治療實(shí)體腫瘤的主要方法，它不僅直接殺死癌細(xì)胞，還能夠激活強(qiáng)效的抗腫瘤免疫反應(yīng)。最近的研究表明，將放射治療與NKG2D-CAR-T細(xì)胞（即經(jīng)過特殊設(shè)計(jì)的免疫細(xì)胞）聯(lián)合使用，能夠產(chǎn)生協(xié)同效果。在前臨床模型中，這種組合能夠更有效地引導(dǎo)CAR-T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤部位，并增強(qiáng)它們的殺傷力，從而提供更長時(shí)間的抗腫瘤保護(hù)。類似的好處也在化療中得到了驗(yàn)證，化療不僅促進(jìn)了γδ T細(xì)胞快速滲透到腫瘤內(nèi)部，還顯著增加了腫瘤細(xì)胞的死亡率。

NKG2D是一個(gè)極具潛力的CAR-T和CAR-NK靶點(diǎn)

最后，還記得文章最開始我們提到的CAR-T細(xì)胞療法最大的副作用 -- “細(xì)胞因子釋放綜合征”（CRS）嗎？其實(shí)對于腫瘤細(xì)胞，我們還能殺傷地更徹底一些。最近，研究學(xué)者們還發(fā)現(xiàn)了免疫檢查點(diǎn)蛋白在腫瘤耐受和T細(xì)胞衰竭中的作用。簡單來說，免疫檢查點(diǎn)就像是細(xì)胞上的“剎車”，可以防止免疫系統(tǒng)過度反應(yīng)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）就是專門“松開剎車”的藥物，讓免疫系統(tǒng)更有力地攻擊癌細(xì)胞。有研究者提出，通過將ICI與CAR-T細(xì)胞療法結(jié)合使用，讓Vδ2 CAR-T細(xì)胞分泌針對PDL1或PD1等免疫檢查點(diǎn)的抗體，這樣就可以同時(shí)攻擊癌細(xì)胞和免疫檢查點(diǎn)，以此來提高抗腫瘤療效。

臨床前期的結(jié)果顯示，這個(gè)做法的臨床改善率非?？捎^！

上表為正在招募的結(jié)合ICI與自體CAR-T細(xì)胞的人體臨床試驗(yàn)

總的來說，近年來癌癥免疫治療的迅速發(fā)展已經(jīng)顯著改變了多種癌癥的治療方式。Vδ2-T細(xì)胞憑借其獨(dú)特的抗腫瘤特性，為癌癥免疫治療帶來了令人期待的前景。此前的臨床試驗(yàn)已經(jīng)表明，自體Vδ2-T細(xì)胞療法在患者中具有良好的耐受性，并能夠引發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

當(dāng)前正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)還將進(jìn)一步評估CAR工程化的Vδ2-T細(xì)胞的療效，這些研究結(jié)果將對癌癥免疫治療的未來產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，可能為實(shí)體腫瘤的治療開辟全新的途徑！