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要了解衰老細(xì)胞與我們身體之間的關(guān)系，我們需要先搞清楚衰老細(xì)胞的本質(zhì)。

首先，細(xì)胞衰老其實是對各種形式的細(xì)胞應(yīng)激的一種受調(diào)控的反應(yīng)，其中細(xì)胞經(jīng)歷永久性的細(xì)胞周期停滯，對有絲分裂原高度耐受，以及經(jīng)歷一系列表型轉(zhuǎn)變。換句話來說，細(xì)胞衰老可以比作一個老舊的機器，受到了各種壓力和損耗，最終不再能正常運轉(zhuǎn)。

細(xì)胞周期示意圖

這里提到的細(xì)胞應(yīng)激就包括DNA損傷、致癌基因激活、端粒侵蝕、蛋白質(zhì)錯誤折疊、氧化損傷和暴露于細(xì)胞外信號，這些刺激可以發(fā)生在細(xì)胞生命周期的任何時間點。

然而，在面對過度或不可挽回的細(xì)胞和基因毒性應(yīng)激時，細(xì)胞衰老是細(xì)胞凋亡的另一種命運：它會引發(fā)永久性細(xì)胞周期停滯狀態(tài)，從而阻止受損細(xì)胞的繁殖。換句話來說，細(xì)胞衰老構(gòu)成了一種強大的細(xì)胞自主腫瘤抑制機制，避免這個細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞侵犯我們的機體。

這些衰老的細(xì)胞和凋亡細(xì)胞不同，它們會在組織內(nèi)保持代謝活性并分泌大量細(xì)胞分子，即所謂的衰老相關(guān)分泌表型 (SASP)，這些SASP可以改變細(xì)胞生活的微環(huán)境，對從發(fā)育到衰老的廣泛生物過程產(chǎn)生重要的影響，例如細(xì)胞遷移和生長、組織結(jié)構(gòu)、細(xì)胞可塑性、免疫細(xì)胞募集和炎癥反應(yīng)。因此，SASP在細(xì)胞衰老的過程中，扮演者重要的作用。

細(xì)胞衰老的特征

即然細(xì)胞衰老如此重要，衰老細(xì)胞會表現(xiàn)出什么特征嗎？當(dāng)然！由于細(xì)胞衰老反映了其建立過程中涉及的觸發(fā)因素和分子途徑的多樣性，它與一系列表型多樣化的細(xì)胞狀態(tài)有關(guān)，這些細(xì)胞狀態(tài)的特征取決于誘導(dǎo)機制、細(xì)胞的性質(zhì)和自初始刺激以來的時間，其表現(xiàn)最終決定了衰老細(xì)胞的生理影響。

在顯微鏡下，最明顯的就是細(xì)胞形態(tài)的改變。不同于人們對衰老細(xì)胞皺縮、體積縮小的普遍想象，衰老細(xì)胞的體積通常增大，形態(tài)變得更扁平。它們的線粒體和溶酶體網(wǎng)絡(luò)會擴展，這會導(dǎo)致衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶（SAbgal）活性增加，衰老細(xì)胞的代謝率也會增加，活性氧（ROS）的產(chǎn)生也會更多，同時表現(xiàn)出對凋亡的抵抗、表觀遺傳改變和持續(xù)的DNA損傷。

左為正常細(xì)胞，右為衰老細(xì)胞

近年來，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞衰老可能在組織損傷的修復(fù)過程中起到重要作用。具體而言，細(xì)胞衰老參與了三個主要的再生現(xiàn)象：傷口愈合、組織修復(fù)和再生。

傷口愈合是當(dāng)組織受傷時，身體通過一個修復(fù)過程來恢復(fù)損傷的部分，但在哺乳動物中，這個過程常常會形成疤痕。組織修復(fù)則是在沒有精確恢復(fù)原有結(jié)構(gòu)的情況下，讓受損的器官重新發(fā)揮功能，如肝臟、心臟和肌肉的修復(fù)。再生是一個更復(fù)雜的過程，涉及器官的一部分或整個附屬物的重建，依賴于多種細(xì)胞類型的祖細(xì)胞的動員、擴散和重新組織。

研究已表明，細(xì)胞衰老在傷口愈合和組織修復(fù)中具有積極作用，并且越來越多的證據(jù)顯示，細(xì)胞衰老也可能在復(fù)雜結(jié)構(gòu)的再生中發(fā)揮潛在作用。

組織損傷生理背景下的細(xì)胞衰老

傷口愈合的一個關(guān)鍵方面是保持傷口周圍組織的完整性，這依賴于細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的沉積。然而，如果這一過程失控，可能會導(dǎo)致纖維化和瘢痕的形成。研究表明，細(xì)胞衰老在這一過程中發(fā)揮了重要作用。例如，Demaria等人使用一種帶有特定標(biāo)記的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)衰老的成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞在傷口處被暫時誘導(dǎo)，能夠加速傷口的閉合。

細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的模式圖

這一效果可能與衰老細(xì)胞分泌的血小板生長因子AA（PDGF-AA）有關(guān)，它能促進肌成纖維細(xì)胞的分化。對比來說，當(dāng)衰老細(xì)胞被消除時，傷口愈合會出現(xiàn)一定程度的延遲，肌成纖維細(xì)胞的數(shù)量減少，并且顆粒組織也發(fā)生變化，最終導(dǎo)致纖維化。

有趣的是，無論是否存在衰老細(xì)胞，傷口通常都會在12天內(nèi)愈合，這表明細(xì)胞衰老可能并非傷口愈合的必要因素，但確實起到了一定的促進作用。

通常來說，組織愈合的時間為2周

細(xì)胞衰老的有益作用在肝臟和心臟損傷后的組織修復(fù)中也得到了體現(xiàn)。在肝臟中，慢性損傷通常導(dǎo)致纖維化，最終可能會發(fā)展為肝硬化。在慢性肝損傷的小鼠模型中，激活的肝星狀細(xì)胞會增殖并沉積細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），形成纖維化疤痕。然而，這些細(xì)胞最終會進入衰老狀態(tài)，從而限制其增殖，并通過促進ECM的降解來減少纖維化反應(yīng)。隨后，這些衰老細(xì)胞會被自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）通過免疫機制清除，從而完成這一過程循環(huán)。

肝星狀細(xì)胞的衰老過程依賴于一種稱為CCN1的蛋白質(zhì)的誘導(dǎo)。實驗表明，盡管CCN1誘導(dǎo)的衰老細(xì)胞對肝臟的發(fā)育或再生并非必需，但對抑制纖維化至關(guān)重要。類似的機制也在心臟纖維化中得到了證實，肌成纖維細(xì)胞依賴CCN1的作用進入衰老狀態(tài)。心臟中特異性表達(dá)的CCN1可以減少血管周圍的纖維化，而當(dāng)p53和p16這兩個基因被消除時，肌成纖維細(xì)胞的衰老程序會被破壞，導(dǎo)致心臟纖維化的增加。

CCN蛋白家族

以上的實驗結(jié)果都說明CCN1依賴的細(xì)胞衰老是控制纖維化的一種關(guān)鍵機制，有助于在肝臟和心臟等組織中限制損傷后纖維化的過度發(fā)展。

總之，這些研究表明，細(xì)胞衰老不僅僅是細(xì)胞衰退的表現(xiàn)，還可能通過促進干細(xì)胞性和增強細(xì)胞可塑性，在特定條件下對組織修復(fù)和再生具有積極作用。

細(xì)胞衰老的領(lǐng)域仍然有許多需要解決的疑問

細(xì)胞衰老在生理環(huán)境中的影響，特別是它對損傷反應(yīng)的作用，正逐漸成為一個令人興奮的新研究領(lǐng)域。然而，這個領(lǐng)域仍然存在許多重要的未解問題。由于衰老細(xì)胞可能具有高度異質(zhì)性，其表現(xiàn)形式受到誘導(dǎo)方式、細(xì)胞類型、誘導(dǎo)時間以及微環(huán)境中細(xì)胞間相互作用的影響。

因此，我們需要探討的是，在一個特定的衰老細(xì)胞群體中，是否所有細(xì)胞都會引發(fā)特定效應(yīng)，或者僅有部分細(xì)胞具有這樣的功能。

對于治療應(yīng)用來說，發(fā)現(xiàn)衰老細(xì)胞在組織損傷環(huán)境中具有有益功能具有重要意義。首先，識別這些有益功能的分子介質(zhì)（如可能與SASP相關(guān)的分子）可以為再生醫(yī)學(xué)提供新的治療靶點。

其次，隨著衰老治療策略的不斷發(fā)展，這些發(fā)現(xiàn)將有助于制定新的治療方法來抑制衰老帶來的負(fù)面影響，同時保留積極作用（如促進傷口愈合或限制纖維化）。相信在不久的將來，人們就能開發(fā)出受空間和時間調(diào)控的衰老治療手段來解決這些問題！