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作為FDA的當(dāng)家人，Robert Califf對(duì)于藥物和療法開發(fā)的觀點(diǎn)具有相當(dāng)?shù)姆至?。Califf在最近美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)會(huì)議的一次發(fā)言中表示，美國(guó)在治療慢性?。ㄓ绕涫? 型糖尿?。┓矫嬲幱陉P(guān)鍵時(shí)刻，而且面臨著巨大挑戰(zhàn)。

Califf說：“美國(guó)在技術(shù)開發(fā)、創(chuàng)新、各種新設(shè)備、新藥等方面處于世界領(lǐng)先地位。不幸的是，這些優(yōu)勢(shì)并沒有為美國(guó)、美國(guó)民眾或美國(guó)大多數(shù)人帶來更好的健康受益?！?/span>

Califf在美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)會(huì)議上對(duì)于美國(guó)整體健康狀況正在惡化的現(xiàn)狀表示了擔(dān)憂，但也列舉了一個(gè)令他滿意的發(fā)展領(lǐng)域：1型糖尿病（T1D ）。

Califf表示，“1型糖尿病是個(gè)例外，我相信它在生物學(xué)和生物療法方面即將取得重大突破，可以為這一特殊的糖尿病人群帶來巨大的改變。但另一方面，對(duì)于更大規(guī)模的2型糖尿病流行病，我們做的不盡如人意（we are failing right now in type 2 diabetes）。新型減肥藥尚未得到充分利用。”

1型糖尿病是由于胰島β細(xì)胞被自身免疫系統(tǒng)攻擊和破壞，導(dǎo)致胰島素分泌顯著減少或完全停止，從而引起血糖升高。雖然確切原因尚不明確，但研究表明遺傳和環(huán)境因素（如病毒感染）可能共同作用，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊胰島β細(xì)胞。

1型糖尿病的癥狀通常在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)，包括：多尿（頻繁排尿）、多飲（極度口渴）、多食（過度饑餓）、體重下降、視力模糊、疲勞和虛弱。

1型糖尿病無法治愈，但可以通過以下方式管理：胰島素注射或胰島素泵給藥、定期監(jiān)測(cè)血糖水平、健康飲食、規(guī)律運(yùn)動(dòng)等。

如果未能有效控制血糖，1型糖尿病可能導(dǎo)致各種急性和慢性并發(fā)癥，包括：糖尿病酮癥酸中毒、心血管疾病、腎臟病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變等。

T1D目前的常規(guī)治療方法是注射胰島素。然而，以細(xì)胞和基因療法為代表的先進(jìn)療法在T1D的治療方面取得了不斷的突破。對(duì)于T1D患者來說，擺脫胰島素的意義非常重大，盡管目前尚無法完全治愈該病，但是實(shí)現(xiàn)胰島素獨(dú)立（不再依賴外源性胰島素）可以帶來重要的意義，包括生活質(zhì)量提升、減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)、降低醫(yī)療成本、減少并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)、推動(dòng)相關(guān)領(lǐng)域的科學(xué)研究和新治療策略開發(fā)。

T1D細(xì)胞療法其實(shí)已經(jīng)問世，2023年6月28日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了CellTrans Inc.的 Lantidra(donislecel)，這是第一種由已故捐贈(zèng)者胰腺細(xì)胞制成的同種異體胰島細(xì)胞療法，用于治療1型糖尿病。Lantidra獲批用于治療患有1型糖尿病的成年人，這些患者盡管接受了嚴(yán)格的糖尿病管理，但仍反復(fù)出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖癥（低血糖），無法達(dá)到目標(biāo)糖化血紅蛋白（平均血糖水平）。

Lantidra的主要作用機(jī)制是輸注的同種異體胰島β細(xì)胞。在一些1型糖尿病患者中，這些輸注的細(xì)胞可以產(chǎn)生足夠的胰島素，因此患者不再需要注射胰島素來控制血糖水平。Lantidra以單次輸注方式注入肝門靜脈。根據(jù)患者對(duì)初始劑量的反應(yīng)，可以進(jìn)行額外的Lantidra輸注。

兩項(xiàng)非隨機(jī)單組研究中，共有30名患有1型糖尿病和低血糖無意識(shí)的參與者接受了至少一次輸注，最多三次輸注。21名參與者一年或更長(zhǎng)時(shí)間不需要注射胰島素，其中 11名參與者一至五年不需要注射胰島素，10名參與者五年以上不需要注射胰島素。只有五名參與者沒有實(shí)現(xiàn)任何一天的胰島素獨(dú)立性。

Vertex Pharmaceuticals（VX-880）在6月21日表示，12名接受干細(xì)胞療法VX-880的1型糖尿病患者能夠在90天后自行產(chǎn)生足夠的胰島素，維持健康的血糖水平。除一人外，其余所有人在這三個(gè)月內(nèi)都減少或消除了注射胰島素的需要，其中三名患者在一年的隨訪中完全不再需要注射胰島素。研究人員表示，這項(xiàng)研究標(biāo)志T1D療法開發(fā)的突破，有朝一日可以減輕一些T1D患者每日注射胰島素的需要。

Vertex在美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)會(huì)議上公布了他們VX-880的這項(xiàng)1/2期試驗(yàn)的最新進(jìn)展，報(bào)告展示了向更多參與者同時(shí)注射完全分化的胰島細(xì)胞全劑量的結(jié)果。試驗(yàn)的兩個(gè)終點(diǎn)是：嚴(yán)重低血糖事件（當(dāng)血糖降至危險(xiǎn)的低水平時(shí)發(fā)生）和擺脫胰島素（不再依賴外源胰島素）。

這項(xiàng)研究充滿挑戰(zhàn)性。雖然研究中的試藥者能夠減少或消除注射胰島素的需要，但他們也必須服用免疫抑制藥物，這樣他們的身體就不會(huì)攻擊新的現(xiàn)成的胰島細(xì)胞。對(duì)于罹患T1D的患者來說，免疫系統(tǒng)會(huì)錯(cuò)誤地破壞產(chǎn)生胰島素的胰腺胰島細(xì)胞，使得它們無法制造胰島素。

VX-880是一種同種異體干細(xì)胞衍生、完全分化、產(chǎn)生胰島素的胰島β細(xì)胞療法。VX-880正在評(píng)估對(duì)患有低血糖意識(shí)受損和嚴(yán)重低血糖的T1D患者的療效。VX-880通過實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的干細(xì)胞系，有可能恢復(fù)胰腺胰島β細(xì)胞功能（包括葡萄糖反應(yīng)性胰島素產(chǎn)生），以此來恢復(fù)人體調(diào)節(jié)血糖水平的能力。VX-880通過輸注到肝門靜脈輸送，需要長(zhǎng)期免疫抑制療法來保護(hù)胰島細(xì)胞免受免疫排斥。VX-880已獲得美國(guó)FDA授予的再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法 (RMAT) 和快速通道資格，以及歐洲藥品管理局授予的PRIME 資格。

Creative Medical Technology Holdings開發(fā)的同種異體細(xì)胞療法CELZ-201使用圍產(chǎn)期組織（Perinatal Tissue Derived Cells，PTDCs，通常指的是胎盤和臍帶組織）產(chǎn)生細(xì)胞，目前處于1/2期臨床試驗(yàn)（CREATE-1）階段。該療法通過AlloStem?技術(shù)從圍產(chǎn)期組織中再生胰島素生成細(xì)胞，從而治療新診斷的1型糖尿病。

CELZ-201由圍產(chǎn)期組織衍生細(xì)胞 (PTDC) 制成。這些細(xì)胞是在出生前或出生后立即從來自個(gè)體人類供體的臍帶血和組織中采集的。其免疫調(diào)節(jié)特性有助于治療免疫、內(nèi)分泌和多種其他疾病。除了T1D之外，CELZ-201也在針對(duì)慢性下背部疼痛進(jìn)行臨床研究。

CRISPR Therapeutics和ViaCyte（后被Vertex 2022年7月收購(gòu)）于2021年開展合作，通過整合CRISPR Therapeutics基因編輯技術(shù)與ViaCyte專有的多能干細(xì)胞系開發(fā)了VCTX210，針對(duì)1型糖尿病進(jìn)行基因編輯細(xì)胞替代療法的開發(fā)，并于2022年6月在其I期臨床試驗(yàn)中為患者施用了第一劑藥物。這種治療方法可以產(chǎn)生逃避免疫系統(tǒng)檢測(cè)的胰腺細(xì)胞，從而保護(hù)它們免受攻擊。分化后的細(xì)胞會(huì)在患者體內(nèi)產(chǎn)生對(duì)葡萄糖有反應(yīng)的胰島素分泌細(xì)胞。

2024年，Vertex做出了退出研究的決定，由CRISPR單獨(dú)開發(fā)，并將項(xiàng)目名稱更改為CTX211。CRISPR對(duì)于他們的這款first-in-class編輯胰島β細(xì)胞替代療法充滿了信心。VCTX210療法中，多能干細(xì)胞誘導(dǎo)分化為胰腺祖細(xì)胞，后者有潛力進(jìn)一步發(fā)育成功能性的胰島β細(xì)胞。這些胰腺祖細(xì)胞經(jīng)過基因編輯，使它們具有免疫逃逸和增強(qiáng)存活能力的特性，因此可以被歸類于新型的免疫逃避細(xì)胞療法。除此之外，它們還被封裝在生物相容性材料中，可以進(jìn)一步保護(hù)細(xì)胞不受免疫系統(tǒng)的攻擊，同時(shí)允許營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣進(jìn)入，并允許代謝廢物和胰島素等分泌物排出。具體來說，基因編輯后的免疫逃避細(xì)胞被封裝在創(chuàng)可貼大小的袋子中，然后植入人體皮下。這些裝置含有毛孔，允許血管進(jìn)入，為被封裝的細(xì)胞提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)，但防止任何治療細(xì)胞逃逸。除了CTX211之外，CRISPR也在開發(fā)一種不經(jīng)封裝的胰腺祖細(xì)胞療法。

圍繞T1D細(xì)胞和基因療法開發(fā)存在非?；钴S的合作，包括企業(yè)并購(gòu)、技術(shù)合作、授權(quán)、新創(chuàng)公司等。

禮來2023年8月以3460萬美元預(yù)付款收購(gòu)了Sigilon Therapeutics，并獲得了后者的T1D細(xì)胞療法SIG-002。SIG-002是一種細(xì)胞替代療法。Sigilon的平臺(tái)使用他們專有的Afibromer技術(shù)封裝工程細(xì)胞，保護(hù)細(xì)胞免受免疫排斥。與許多細(xì)胞療法不同，這種技術(shù)不需要基因編輯或抑制免疫系統(tǒng)。

2023年，阿斯利康將向Quell Therapeutics預(yù)付8500萬美元，共同研發(fā)“一勞永逸”治愈T1D的療法。Quell的設(shè)想是，工程化的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)療法可以有針對(duì)性地阻止免疫攻擊。Quell正在使用候選藥物QEL-001驗(yàn)證其技術(shù)，該藥物旨在阻止器官排斥并避免終身免疫抑制的需要。阿斯利康已就1型糖尿病和炎癥性腸病 (IBD) 資產(chǎn)簽訂了獨(dú)家選擇權(quán)和許可協(xié)議。

2023年，Vertex與CRISPR簽署了一項(xiàng)許可協(xié)議，使用后者的CRISPR基因編輯技術(shù)平臺(tái)CRISPR/Cas9，加速自己的T1D低免疫性細(xì)胞療法的開發(fā)。

在監(jiān)管方面，F(xiàn)DA和EMA都認(rèn)識(shí)到這些先進(jìn)療法的變革潛力，簡(jiǎn)化了加快其開發(fā)和批準(zhǔn)的途徑。FDA已向幾家開發(fā)公司授予了多種加速途徑，包括突破性療法、快速通道和再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法認(rèn)定，加速T1D細(xì)胞和基因療法的開發(fā)。值得注意的例子包括 CellTrans的Lantidra的獲批，這是第一種治療T1D的細(xì)胞療法。

Vertex的CRISPR的藥物獲得里程碑式批準(zhǔn)，凸顯了FDA對(duì)推進(jìn)變革性療法的承諾，同樣意味著T1D領(lǐng)域創(chuàng)新療法也將獲得監(jiān)管支持。

此外，EMA已實(shí)施戰(zhàn)略，以促進(jìn)將科學(xué)進(jìn)步轉(zhuǎn)化為安全有效的療法。EMA采用自適應(yīng)途徑方法，通過允許迭代開發(fā)和真實(shí)世界證據(jù)收集，來加快向患者提供有效的T1D療法。

T1D細(xì)胞和基因療法的開發(fā)面臨多方面的挑戰(zhàn)，這些挑戰(zhàn)影響著這些新技術(shù)的研究、開發(fā)和最終的臨床應(yīng)用。

• 基因編輯技術(shù)：雖然CRISPR/Cas9等基因編輯技術(shù)有巨大潛力，但精確編輯基因并確保修改的穩(wěn)定性和安全性仍然是技術(shù)上的挑戰(zhàn)。

• 干細(xì)胞技術(shù)：獲取足夠數(shù)量和質(zhì)量的胰島細(xì)胞，以及將它們有效地植入到患者體內(nèi)，是一個(gè)復(fù)雜的技術(shù)難題。

• 免疫反應(yīng)和排斥：盡管低免疫性細(xì)胞和組織可能有助于減少免疫排斥反應(yīng)，但在實(shí)際應(yīng)用中仍可能出現(xiàn)免疫相關(guān)的不良反應(yīng)和排斥風(fēng)險(xiǎn)。

• 基因編輯的副作用：基因編輯可能引入意外的變異或遺傳問題，需要嚴(yán)格的安全性評(píng)估和監(jiān)控。

• 細(xì)胞生存和功能：移植的細(xì)胞在宿主體內(nèi)的長(zhǎng)期生存和功能穩(wěn)定性是一個(gè)關(guān)鍵問題，特別是考慮到T1D患者的免疫環(huán)境和疾病進(jìn)展。

• 治療效果的持久性：確保治療效果長(zhǎng)期持久，不僅僅是短期的效果，是治療研究的重要目標(biāo)之一。

• 基因型和免疫特征的復(fù)雜性：每位患者的基因型和免疫特征可能不同，需要個(gè)性化的治療策略和實(shí)施計(jì)劃。

  
  

• 治療效果預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性：尚需開發(fā)更精確的預(yù)測(cè)模型，以便預(yù)測(cè)治療方法在不同個(gè)體中的效果和風(fēng)險(xiǎn)。

• 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施：設(shè)計(jì)和執(zhí)行符合倫理標(biāo)準(zhǔn)、科學(xué)規(guī)范和法律法規(guī)的臨床試驗(yàn)是關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

  
  

• 監(jiān)管和市場(chǎng)準(zhǔn)入：細(xì)胞和基因療法的審批過程復(fù)雜且時(shí)間長(zhǎng)，需要充分的安全性和有效性數(shù)據(jù)支持。

一型糖尿病的細(xì)胞和基因療法展現(xiàn)出令人振奮的前景。目前的研究和開發(fā)致力于解決該病因自身免疫攻擊導(dǎo)致的胰島素產(chǎn)生細(xì)胞損失問題。通過基因編輯技術(shù)和干細(xì)胞治療方法，科學(xué)家們正在努力開發(fā)能夠替代或修復(fù)受損胰島細(xì)胞的新型治療方案，并且擺脫對(duì)于免疫抑制的依賴。遞送方法和基因編輯技術(shù)的進(jìn)步（例如增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的特異性和存活率，抑制自身免疫反應(yīng)，恢復(fù)免疫平衡）為更有針對(duì)性的1型糖尿病治療帶來了希望。這些創(chuàng)新的治療方法有望提供長(zhǎng)期的胰島素生產(chǎn)能力，減少或消除對(duì)外源胰島素的依賴，并降低一型糖尿病患者發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

盡管面臨技術(shù)復(fù)雜性、安全性和成本效益等挑戰(zhàn)，但隨著醫(yī)藥科學(xué)的不斷深化和技術(shù)的進(jìn)步，這些治療方法有望逐步邁向臨床應(yīng)用階段。個(gè)性化醫(yī)療的發(fā)展也將為患者提供更加精準(zhǔn)的治療選擇，根據(jù)其個(gè)體基因型和免疫特征進(jìn)行定制化治療。