傳統(tǒng)的疫苗主要用來預防傳染性疾病（如新冠、流感、甲型肝炎等），通過包含能夠讓免疫系統(tǒng)識別病原體的蛋白質，比如病毒，讓免疫系統(tǒng)在受到外界病原體入侵時發(fā)揮作用，從而消滅入侵的病原體。
隨著基因組學和生物信息學的飛速發(fā)展，疫苗不再只停留于傳染病預防，在腫瘤領域也迎來了技術突破，為腫瘤治療提供了新的思路和可能性。具體研究進展如何？有無風險？跟著本文一起來探討吧。
癌癥疫苗利用腫瘤抗原激發(fā)免疫應答，聯合治療效果更佳
治療性癌癥疫苗（也稱治療性腫瘤疫苗）是指通過將腫瘤組織中或者人體體液中提取的腫瘤相關抗原注射于腫瘤患者體內，激活機體免疫系統(tǒng)殺滅腫瘤細胞的特異性免疫反應，以達到控制和治療腫瘤的目的。主要包括細胞疫苗、DNA 疫苗、mRNA 疫苗、多肽疫苗、樹突狀細胞疫苗、納米疫苗等。
傳統(tǒng)癌癥疫苗主要基于已知的腫瘤相關抗原發(fā)揮抗癌效果，然而，由于腫瘤的高度異質性和復雜性，這些疫苗往往面臨效果有限和缺乏針對性的挑戰(zhàn)。新型癌癥疫苗，特別是基于個體特異性新抗原（neoantigens）的疫苗，是目前研發(fā)的主要方向，具有高度個性化、免疫系統(tǒng)激活等優(yōu)勢，以mRNA癌癥疫苗為代表。這些疫苗通過分析患者特有的腫瘤細胞，識別只在個體的癌細胞上出現的新抗原，從而定制個性化疫苗。
目前，治療性癌癥疫苗很難像乙肝疫苗一樣，實現廣譜的效果，即使是新型腫瘤疫苗，也面臨療效低等挑戰(zhàn)，因此，腫瘤疫苗聯合療法成為重要的發(fā)展趨勢。比如，與ICIs的聯用以增強對癌細胞的免疫應答；免疫細胞治療等各種重塑腫瘤微環(huán)境的手段也應與個體化癌癥疫苗治療相結合，以打破免疫耐受。治療3年后仍有抗癌效果！2024年治療性癌癥疫苗最新進展如今，全球范圍內已有16個治療性癌癥疫苗上市，涉及肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、宮頸癌、卵巢癌、前列腺癌等諸多領域，并取得較為滿意的效果，以下分享幾款治療性癌癥疫苗的最新進展情況：mRNA-4157疫苗：首個進入Ⅲ期臨床試驗的mRNA疫苗mRNA-4157是一種基于mRNA的新型個性化癌癥疫苗，可編碼多達34種患者特異性腫瘤新抗原。通過觸發(fā)T細胞的激活及增殖，用于高危（Ⅲ/Ⅳ期）黑色素瘤的治療。RFS（無復發(fā)生存期）主要療效終點持續(xù)改善在2024年6月3日美國臨床腫瘤學會（ASCO）年度會議上分享的一項涉及157名受試者的初步試驗數據顯示，與傳統(tǒng)的單藥治療相比，該疫苗與檢查點抑制劑的聯合用藥方案顯著降低了疾病復發(fā)的風險（降低了近50%），并有助于延長生存期，為癌癥治療領域帶來了突破性的進展和希望。目前，該組合療法已進入到Ⅲ期臨床試驗階段，這也是全球首個進入Ⅲ期臨床研究階段的mRNA癌癥疫苗。肺癌疫苗CIMAvax-EGF：蛋白多肽疫苗，晚期患者生存期長達2年肺癌疫苗CIMAvax-EGF是一種基于重組人表皮生長因子(EGF)與蛋白質載體結合的創(chuàng)新療法。目前在古巴、秘魯、白俄羅斯、哥倫比亞等國被批準用于非小細胞肺癌的治療。2023年4月，權威的腫瘤學期刊《癌癥》雜志上公布了CIMAvax-EGF治療晚期非小細胞肺癌患者的最新數據。該研究共納入106例IIIB 期和 IV 期非小細胞肺癌患者，在對一線治療(包括鉑類雙藥、化學療法和放射療法或單藥化學療法)顯示出客觀反應或疾病穩(wěn)定后，開始給予CIMAvax-EGF治療。結果顯示：中位總生存期為22.46個月，6個月、12個月和24個月的的生存率分別為97.7%、82.7%和45.5%，這意味著接近一半的患者生存期長達2年甚至更久。VB10.16是一款表達HPV16抗原的DNA質粒疫苗，通過將抗原靶向遞送給抗原呈遞細胞（APC），誘導機體產生快速、強大而持久的特異性免疫反應。該疫苗聯合PD-L1抑制劑atezolizumab，在治療HPV16陽性晚期宮頸癌患者的2期臨床試驗中取得了積極的療效。中期結果顯示，中位隨訪時間為6個月時，在39名患者中，客觀緩解率（ORR）為21%（包括2名完全緩解和6名部分緩解的患者），疾病控制率（DCR）達到了64%。BNT122：個性化mRNA癌癥疫苗，一半患者產生抗腫瘤反應Autogene cevumeran（BNT122）是一種基于mRNA疫苗技術的個性化癌癥治療藥物，利用mRNA技術在人體細胞進行內源性腫瘤抗原表達，從而激活特異性抗腫瘤免疫來攻擊癌細胞。2023年5月，國際頂級期刊《Nature》上發(fā)表了BNT122與抗PD-L1抗體atezolizumab和化療聯用，在局部晚期或轉移性實體瘤患者的I期臨床試驗結果：接受疫苗的16名患者中有8名 (50%) 產生了T細胞反應，并被認為是mRNA新抗原疫苗BNT122的反應者；此外，研究人員發(fā)現在所有可評估的患者中應用的230種新抗原中有25種(11%) 誘導了足夠高的T細胞反應。2024年4月7日，BNT122疫苗的最新數據公布：I期臨床試驗3年隨訪數據顯示，接受過癌癥疫苗的胰腺導管腺癌（PDAC）患者三年后仍有免疫反應。此外，BNT122疫苗還在黑素瘤、非小細胞肺癌、結直腸癌上開展了兩項隨機Ⅱ期臨床試驗。新型癌癥疫苗聯合免疫細胞治療：疾病控制率高達70%腫瘤疫苗治療和免疫細胞治療都是通過人體免疫系統(tǒng)殺傷癌細胞的新療法，但是這兩種治療方法有著本質的區(qū)別，腫瘤疫苗是利用的抗原抗體反應，免疫細胞治療則通過增強、激活癌癥患者免疫系統(tǒng)，依靠自身免疫機能殺滅癌細胞和癌組織。免疫細胞治療可全身性殺傷腫瘤細胞，提高機體免疫功能，具有副作用少、靶向性強（特異性免疫細胞治療）等優(yōu)點，與放化療聯合應用時除了可改善部分放化療的毒副作用外，還可以起到增敏、增加抵抗能力的作用。多項研究表明，免疫檢查點抑制劑、免疫細胞治療等聯合使用策略，也是提高治療性癌癥疫苗效果的重要研究方向。比利時布魯塞爾路德維希癌癥研究中心研究團隊在《nature cancer》發(fā)布成果過繼性T細胞療法（ACT）與他們正在開發(fā)的創(chuàng)新型個性化癌癥疫苗的治療數據。這一聯合療法可以讓晚期耐藥的卵巢癌患者獲益。也就是經過多線治療已經無法控制病情的18名晚期卵巢癌患者，經過聯合治療后，疾病控制率達到了70%。當前，治療性癌癥疫苗在向臨床實踐的廣泛推廣仍面臨諸多挑戰(zhàn)。即使是新型的個性化癌癥疫苗，也由于腫瘤細胞的遺傳異質性和個體差異性面臨疫苗設計必須高度個性化的挑戰(zhàn)，還包括確保mRNA分子的穩(wěn)定性、傳遞效率以及免疫原性等挑戰(zhàn)。相信，隨著科技的日新月異，尤其是下一代測序技術、先進人工智能算法以及合成生物學的飛速發(fā)展，結合免疫細胞療法等前沿抗癌策略，將不斷催生創(chuàng)新的治療模式，促進個體化新抗原癌癥疫苗研究的深入與應用的拓展，實現持續(xù)的突破性進展。[1]Flores Vega YI, Páramo González DL, Alsina Sarmiento SC, et al. Survival of NSCLC Patients Treated with Cimavax-EGF as Switch Maintenance in the Real-World Scenario. J Cancer. 2023;14(5):874-879. Published 2023 Apr 1. doi:10.7150/jca.67189[2]Rojas LA, Sethna Z, Soares KC, et al. Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer. Nature. 2023;618(7963):144-150. doi:10.1038/s41586-023-06063-y
