近年來,藥物與功能細胞的結(jié)合已成為一種創(chuàng)新的藥物形式。
先進藥物遞釋系統(tǒng)全國重點實驗室、浙江大學(xué)藥學(xué)院顧臻教授和王金強研究員(浙江大學(xué)藥學(xué)院博士生王延芳為第一作者)等在 Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering 上發(fā)表了題為:Cell-Drug Conjugates 的綜述論文,正式將該類藥物形態(tài)定義為細胞偶聯(lián)藥物(Cell-Drug Conjugates,CDC)。并概述了其設(shè)計策略、偶聯(lián)技術(shù)和在治療癌癥、免疫疾病等領(lǐng)域的應(yīng)用進展。
細胞偶聯(lián)藥物通過將藥物分子與特定細胞(如紅細胞、血小板、免疫細胞或干細胞)直接結(jié)合,利用這些細胞的特性來提高藥物的靶向性和治療效果。根據(jù)所用細胞的不同,這類藥物可分為紅細胞偶聯(lián)藥物、血小板偶聯(lián)藥物、白細胞偶聯(lián)藥物和干細胞偶聯(lián)藥物等。
細胞偶聯(lián)藥物的組成及其功能
細胞偶聯(lián)藥物能夠結(jié)合藥物與細胞的優(yōu)勢,發(fā)揮協(xié)同作用。
一方面,細胞作為藥物的遞送載體,可延長藥物循環(huán)時間,穿越生理屏障,精準靶向病灶。譬如干細胞具有特定的遷移和定位能力,這使得細胞偶聯(lián)藥物能夠精準地靶向特定組織或器官,克服一些生理屏障,將藥物遞送到傳統(tǒng)方法難以觸及的位置。
另一方面,細胞本身具有治療功能,偶聯(lián)藥物可以作為輔助因子增強細胞功能。
在CDC的開發(fā)中,細胞與藥物的偶聯(lián)策略可分為共價修飾、非共價修飾、和基因工程三種主要方法。共價修飾涉及氨基、硫醇、羥基的化學(xué)反應(yīng)、代謝反應(yīng)和酶促反應(yīng),這些方法通過穩(wěn)定的化學(xué)鍵將藥物固定在細胞膜上。非共價修飾包括靜電相互作用、生物素-avidin結(jié)合、受體與配體的特異性識別、膜融合、脂肪鏈插入、超分子主客體相互作用等,這些方式利用物理或生物相互作用實現(xiàn)藥物偶聯(lián)?;蚬こ虅t是通過基因轉(zhuǎn)染來促使細胞直接表達治療分子或藥物結(jié)合位點。
在制備CDC的過程中,挑戰(zhàn)在于保持藥物活性和細胞活性的同時,確保藥物的有效偶聯(lián)。
細胞偶聯(lián)藥物在癌癥、自身免疫疾病、炎癥性疾病及血栓防治等領(lǐng)域顯示出巨大潛力。
在癌癥治療中,可以將腫瘤特異性T細胞偶聯(lián)細胞因子(IL-2、IL-15Sa)或化療藥物偶聯(lián),以增強其針對腫瘤細胞靶向和攻擊力;同樣,血小板可以偶聯(lián)anti-PDL1或anti-PD1抗體靶向術(shù)后出血部位,增強免疫系統(tǒng)對殘留腫瘤細胞的清除,抑制腫瘤復(fù)發(fā)和潛在的轉(zhuǎn)移。
在1型糖尿病,調(diào)節(jié)性T細胞可以通過偶聯(lián)IL-2,促進調(diào)節(jié)性T細胞的擴增和活性維持,進而調(diào)控免疫系統(tǒng),減少對胰島細胞的自身攻擊。
巨噬細胞負載過氧化氫酶靶向腦部炎癥區(qū)域,從而減輕炎癥對神經(jīng)系統(tǒng)的損害。
目前已有數(shù)種細胞偶聯(lián)藥物進入了臨床試驗階段。
隨著材料科學(xué)、微技術(shù)和納米技術(shù)、細胞生物學(xué)、生物共軛化學(xué)及醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的發(fā)展,CDC技術(shù)中的細胞類型、可偶聯(lián)藥物種類和偶聯(lián)策略得以擴展,發(fā)揮出更精準的功能和治療效果。
CDC能夠?qū)⒓毎纳砉δ芘c藥物的治療效果相結(jié)合,顯著提高藥物遞送的靶向性和治療效果。面對臨床轉(zhuǎn)化,如何精確控制藥物負載、保持細胞的天然功能,以及減少宿主對異體細胞的免疫反應(yīng)等至關(guān)重要。
隨著對此類藥物形式的深入理解和探索,人們有望克服現(xiàn)有挑戰(zhàn),推動CDC技術(shù)走向更廣泛的臨床實踐和應(yīng)用領(lǐng)域。