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新一波的阿爾茨海默病療法積極地利用免疫系統(tǒng)

2024-08-13 點擊量：626

主動免疫療法有望預(yù)防或減緩疾病發(fā)作，但一些專家警告可能存在安全風(fēng)險。一些公司正在開發(fā)可能預(yù)防或減緩阿爾茨海默病癥狀發(fā)展的主動免疫療法。作為預(yù)防和治療手段，這些新興解決方案可能在對抗世界上最常見的疾病之一的武器庫中占有獨特的位置。

阿爾茨海默病協(xié)會報告稱，大約有3200萬人患有阿爾茨海默病，這是最常見的癡呆形式。這包括超過580萬美國人。在全球范圍內(nèi)，每年大約有1000萬新的癡呆病例被診斷出來。

一個被疫苗瓶包圍的大腦 / Taylor Tieden 為 BioSpace

AC Immune和Vaxxinity都在進(jìn)行第二階段的臨床試驗，評估針對阿爾茨海默病的主動免疫療法。其他正在進(jìn)行臨床試驗的公司包括Prothena Biosciences，該公司的聯(lián)合淀粉樣蛋白β/tau疫苗獲得了快速通道指定；Bristol Myers Squibb，該公司從Prothena獲得了一種抗tau抗體，目前正在進(jìn)行中期臨床試驗；以及Araclon，該公司去年秋天報告了其針對Aβ40肽的疫苗的安全性。

“免疫系統(tǒng)是我們擁有的最好武器，”Vaxxinity的首席執(zhí)行官Mei Mei Hu告訴BioSpace。

治療阿爾茨海默病的免疫療法方法的概念是在對百歲老人進(jìn)行多項研究后出現(xiàn)的，她繼續(xù)說?！爱?dāng)他們將血液離心時，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)這些人有針對聚集淀粉樣蛋白的抗體。他們的免疫系統(tǒng)保護他們免受斑塊形成的影響。所以，我們正在教會身體像那些表現(xiàn)出色的百歲老人一樣?！?/p>

與阿爾茨海默病的其他治療方法不同，主動免疫療法通過刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對淀粉樣蛋白β或tau蛋白的抗體。根據(jù)研究人員在eBioMedicine上發(fā)表的研究，它們也可以作為每年幾次的注射來使用。因此，可能可以在家中進(jìn)行主動治療。

相比之下，像Eisai和Biogen的Leqembi以及Eli Lilly的Kisunla這樣的被動免疫療法則提供相關(guān)抗體，這些抗體在醫(yī)院每兩到四周一次或兩次，每次一到兩小時內(nèi)輸注。

BTIG分析師Sung Jun Hong的專有報告“Donanemab AdCom Makes it Clear that Patient Stratification is the Road Forward”表明，這種方法“似乎很可能在神經(jīng)退行性疾病中非常有吸引力?！备鶕?jù)BTIG的另一份報告，與被動免疫療法相比，主動免疫療法還提供了“降低成本、簡化交付和更好的安全性”。

披著羊皮的狼

Vaxxinity的主動免疫療法藥物（AIM）平臺激活CD4+細(xì)胞并刺激B細(xì)胞。這與其他療法通常適用的“披著羊皮的狼”的比喻相反，這是相反的：“披著狼皮的羊”，胡說。

基本上，AIM平臺使用一種病原體蛋白的合成版本——在這種情況下是淀粉樣蛋白β——身體自然產(chǎn)生并認(rèn)為是安全的。那個安全的“羊”與免疫系統(tǒng)知道是有害的合成肽相連，觸發(fā)輔助T細(xì)胞的反應(yīng)。

“我們在阿爾茨海默病患者中進(jìn)行了兩項試驗，97%的患者都有反應(yīng)，”胡說。Vaxxinity的主打化合物UB-311針對淀粉樣蛋白β，在輕度阿爾茨海默病患者中減少了50%的認(rèn)知衰退。相比之下，最近批準(zhǔn)的被動免疫療法Leqembi和Kisunla分別在臨床癡呆評定量表-總和箱上減少了27%和29%的認(rèn)知衰退。

針對病理蛋白

同時，AC Immune的方法是用抗體涂覆脂質(zhì)體，這些抗體符合構(gòu)成大腦中斑塊和纏結(jié)的病理蛋白的結(jié)構(gòu)?！斑@很重要，因為淀粉樣蛋白β、tau和α突觸蛋白都自然存在于體內(nèi)，”AC Immune的首席執(zhí)行官Andrea Pfeifer告訴BioSpace。“生病和健康人之間唯一的區(qū)別[關(guān)于阿爾茨海默病]是當(dāng)這些蛋白質(zhì)改變它們的結(jié)構(gòu)并變得病理性時。”

AC Immune有三種療法正在進(jìn)行第二階段的臨床測試：一種針對β-淀粉樣蛋白斑塊，一種針對tau纏結(jié)，另一種針對α突觸蛋白，這是一種涉及帕金森病的蛋白質(zhì)?！霸谥委熈藬?shù)百名患者之后，我們沒有看到任何像抗體那樣的安全[問題]，比如出血、水腫或ARIA（與淀粉樣蛋白相關(guān)的成像異常），”Pfeifer說。

但這種方法并不像看起來那么簡單。

當(dāng)使用免疫療法治療阿爾茨海默病時，“真正的問題是淀粉樣蛋白存在于血管和大腦中，”英國癡呆癥研究所的小組組長John Hardy告訴BioSpace?！爱?dāng)[針對淀粉樣蛋白]的抗體擊中血管中的淀粉樣蛋白時，有時會引起ARIA。在大多數(shù)情況下，這不是一個嚴(yán)重的問題，但偶爾會導(dǎo)致出血。非常偶爾，這些出血是致命的，特別是在服用抗凝劑的人中。”

此外，Hardy說，“一些臨床醫(yī)生可以理解地不愿意給患有高血壓或血管問題的人這些抗體。那[構(gòu)成了]老年人相當(dāng)大的比例?！?/p>

主動免疫療法面臨這些挑戰(zhàn)，還有一個更多的挑戰(zhàn)。因為主動療法刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體，“如果有副作用，你對此無能為力，”Hardy說，“所以人們對主動免疫有點擔(dān)心?！?/p>

一些醫(yī)生還記得Elan Pharmaceuticals進(jìn)行的第一次阿爾茨海默病主動疫苗臨床試驗。由于一些患者發(fā)展成腦膜炎，該試驗在2002年被停止。盡管如此，它確實暗示了淀粉樣蛋白β免疫療法對阿爾茨海默病的潛力。

在這一點上，2019年，南安普敦大學(xué)的研究人員對Elan Pharmaceuticals研究的300名原始參與者中的22人進(jìn)行了后續(xù)研究?！敖邮茚槍Φ矸蹣拥鞍爪碌闹鲃用庖叩陌柎暮Ｄ』颊呖梢栽?4年內(nèi)幾乎保持無斑塊，”他們得出結(jié)論。然而，這些患者中的大多數(shù)在那期間已經(jīng)發(fā)展成嚴(yán)重的癡呆癥。

早期診斷是關(guān)鍵

整個主動免疫療法的概念依賴于早期診斷，Pfeifer說。使用基于血液生物標(biāo)志物的診斷，以及正在開發(fā)中的唾液和尿液生物標(biāo)志物的診斷，可以使診斷相對快速、簡單和準(zhǔn)確，甚至在癥狀出現(xiàn)之前。

從公共衛(wèi)生的角度來看，如果可以在癥狀前識別出阿爾茨海默病，主動免疫療法可能能夠防止疾病的發(fā)展。

在那個時候，胡補充說，“治療阿爾茨海默病[將變得更加]可擴展和可獲得，因為如果你可以預(yù)防阿爾茨海默病，就沒有太多需要治療的東西了。

“人們?nèi)匀粫l(fā)展成阿爾茨海默病，有些人可能不會有反應(yīng)，所以有多種療法的地方，”胡說。但是，對于主動免疫療法，“這是一個有點贏家通吃的情況?！?/p>

參考資料：

https://www.biospace.com/drug-development/new-wave-of-alzheimers-therapies-actively-engage-the-immune-system