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開發(fā)基于細胞免疫的流感疫苗

2024-08-15 點擊量：616

前言

流感是一種由甲型和乙型流感病毒引起的急性高度傳染性呼吸道疾病。每年流感流行都是由幾種不同的季節(jié)性流感病毒（即A/H1N1, A/H3N2, B/Yamagata, and B/Victoria）引起的。流感給人類的健康帶來了沉重負擔：世界衛(wèi)生組織（WHO）估計，每年流感導致全球300萬至500萬例嚴重疾病，其中29萬至65萬人死亡。

目前，各種疫苗和抗病毒藥物被用于預防和治療流感。然而，目前的流感疫苗對感染的有效性可能并不理想。其中一個原因是，目前的季節(jié)性流感疫苗是在下一個流感季節(jié)開始前幾個月生產的，因此，疫苗株的抗原性可能與下一個季節(jié)流行的優(yōu)勢株的抗原性不完全匹配。此外，老年人通常表現(xiàn)出較低的免疫反應和疫苗對感染的有效性。

流感疫苗的開發(fā)傳統(tǒng)上側重于誘導保護性抗體，但越來越多的證據(jù)表明，細胞免疫也對流感具有保護作用。因此，設計用于促進廣泛的T細胞效應器功能和先天免疫的新一代疫苗可以提供增強的保護。同時，這種疫苗也帶來了一些挑戰(zhàn)，細胞免疫可能控制和解決感染，而不是完全預防感染和早期疾病，這需要基于預防嚴重疾病和死亡而不是癥狀感染來評估疫苗的有效性。此外，測量細胞免疫的臨床結果可能復雜且昂貴，因此需要在臨床試驗設計中進行創(chuàng)新。盡管如此，為了實現(xiàn)更有效的流感疫苗的目標，我們有理由進一步審視細胞免疫在流感控制和預防中的作用。

目前已獲批的流感疫苗

目前，有三種獲得批準的季節(jié)性流感疫苗可供人類使用：滅活疫苗、減毒活疫苗和重組血凝素疫苗。這些疫苗由三種或四種不同類型的流感病毒組成，世界衛(wèi)生組織每年對其進行更新，以反映最新的流行毒株。目前的流感疫苗通常是三價或四價的，含有兩種甲型流感毒株（即A/H1N1和A/H3N2）和一種或兩種預計在下一個季節(jié)傳播的乙型流感病毒。已經開發(fā)出各種類型的流感疫苗，批準的疫苗如下表所示。

滅活疫苗

流感滅活疫苗有三種：全病毒顆粒疫苗、裂解病毒疫苗和亞單位疫苗。20世紀40年代開發(fā)的滅活全病毒顆粒疫苗由缺乏傳染性但保持病毒顆粒形狀的病毒顆粒組成，包括病毒基因組RNA和所有病毒結構蛋白。滅活的全病毒顆粒疫苗可有效誘導體液和細胞免疫反應。全病毒顆粒滅活疫苗保留了進入靶細胞的能力但不增殖，然而由于病毒顆粒的脂質成分，人們擔心其熱原性和不良反應。

因此，這種疫苗被裂解病毒疫苗取代，裂解病毒疫苗是通過用乙醚或洗滌劑處理純化的病毒以去除病毒包膜制備的。亞單位疫苗主要包括HA和神經氨酸酶蛋白。裂解和亞單位疫苗可誘導先前感染過流感病毒的人產生免疫力；然而，它們不能在從未感染過的嬰兒中誘導足夠的免疫力。這是因為裂解疫苗失去了大部分病毒單鏈RNA，并且由于缺乏對先天免疫受體的信號傳導而降低了免疫原性。

減毒活疫苗

減毒流感活疫苗（LAIV）是基于低溫下在胚胎雞蛋中連續(xù)傳代產生的冷適應、溫度敏感和減毒變體。例如，FluMist?是一種減毒流感活疫苗，用于2至49歲的健康人群。病毒具有來自循環(huán)病毒的表面糖蛋白，而其內部基因來自冷適應的主供體病毒。因此，在鼻內接種這些疫苗后，它們的復制僅限于上呼吸道，那里的溫度低于正常體溫。與自然感染類似，減毒活疫苗在上呼吸道誘導粘膜IgA反應和交叉反應性T細胞反應。病毒復制過程中產生的雙鏈病毒RNA被內體先天免疫受體TLR3和視黃酸誘導基因（RIG-I）識別，導致干擾素介導的抗病毒反應和促炎細胞因子反應的誘導。

重組HA疫苗

重組HA疫苗含有通過使用桿狀病毒表達系統(tǒng)在昆蟲細胞中產生的純化HA。Flublok?四價疫苗是一種重組流感疫苗，分別于2017年和2020年在美國和歐盟批準用于18歲及以上人群。自2020-2021年流感季節(jié)以來，該疫苗已在美國和歐盟某些國家上市。接種Flublok?疫苗的人患流感的概率比接種普通滅活流感疫苗的人低30%，這很可能是因為重組HA疫苗含有三倍量的HA蛋白。在Flublok?生產過程中，不需要種子病毒和雞胚，因此重組疫苗的生產速度比基于雞胚或細胞的疫苗更快。

哪些因素限制了流感疫苗的有效性?

幾個原因可以解釋流感疫苗相對較差的性能，包括抗原變異、原始抗原影響、預先存在的免疫記憶和僅誘導抗體。

抗原變體的出現(xiàn)

流感病毒進化迅速，躲避人類免疫反應。隨著抗原漂移病毒的出現(xiàn)，必須改變疫苗成分以提供最佳抗原。因此，當選擇用于疫苗的抗原與循環(huán)病毒中的抗原存在差異時，疫苗的有效性會受到影響。這對設計流感疫苗構成了挑戰(zhàn)，即使在傳播病毒和原型之間有良好相關性的年份，疫苗的有效性也很少能超過50-60%。

原始抗原影響

原始抗原影響是指在某些個體中，疫苗和重復的自然感染可能會優(yōu)先增強交叉反應性抗體，而不是誘導完全的從頭反應。這些抗體是由記憶B細胞群體產生的，這些細胞群體是由以前接觸不同菌株誘導的，在中和當前菌株方面可能不太有效。

高水平免疫記憶

從嬰兒期起，對流感病毒的免疫力就普遍存在于普通人群中，因此任何流感疫苗的有效性都是根據(jù)對自然感染的高水平預先存在的免疫力來衡量的。這提高了檢測有意義的疫苗反應的閾值。例如新冠疫苗，研究顯示其在沒有預先感染或接種疫苗的人群中顯示出高水平的保護作用。

主要誘導抗體反應

目前的大多數(shù)疫苗主要提供基于抗體的保護，而不誘導細胞免疫反應，而細胞免疫反應可以抵御基因多樣的病毒和/或嚴重疾病。

細胞免疫能預防流感嗎？

除了抗體反應，T細胞還可以提供免受感染和疾病的保護。CD4+T細胞有助于促進抗體反應，同時它們也具有其他效應功能，如細胞毒性和炎癥細胞因子釋放，有助于提高保護。重要的是，由于T細胞對已經感染病毒的細胞有反應，并且由于初始和循環(huán)的靜息記憶T細胞的激活和增殖都需要幾天時間，它們雖不能防止最初的感染，但它們可以清除感染的細胞，并可能有助于疾病的解決。

一些研究研究支持了T細胞反應可以減少癥狀性流感相關疾病，盡管它們不能預防感染。在一項研究中，63名志愿者受到甲型H1N1流感病毒A/USR/77的挑戰(zhàn)。在沒有預先存在的抗體反應但有可檢測的T細胞反應的個體中，鼻病毒脫落減少，但癥狀沒有減少。T細胞反應可能主要由CD8+T細胞介導。另一項研究得出了類似的結論，同時分析表明CD4+T細胞與CD8+T反應一樣具有保護性，或比CD8+T更具保護性。此外，在已有T細胞反應的志愿者中，病情較輕。另外，2009年H1N1流感大流行期間，發(fā)現(xiàn)在確診感染的醫(yī)院工作人員中，那些已有CD8+T細胞反應的人比那些沒有感染的人表現(xiàn)出更少的癥狀。

誘導細胞免疫疫苗的臨床研究進展

誘導強大的細胞免疫的疫苗有幾個好處：T細胞募集額外的免疫細胞效應器功能；T細胞與流感病毒株的交叉反應比抗體更廣泛；它們可以包括更保守的內部病毒蛋白以及表面病毒蛋白。

在第一批專注于誘導T細胞免疫的疫苗研究中，人們選擇減毒的牛痘病毒作為載體，編碼流感病毒蛋白核蛋白和基質蛋白。這種疫苗在先前接觸過流感病毒的成年人中刺激了強烈、廣泛的CD8+T細胞反應。但是，隨后在澳大利亞進行的IIb期隨機雙盲試驗中沒有觀察到療效，試驗提前終止。

另一種方法設計了一種源自甲型流感病毒a/WSN/33全長核蛋白的重組蛋白。蛋白質自組裝成一個大的納米顆粒（10-20?nm），其包含七個拷貝的核蛋白（OVX836）。在小鼠模型中，這種疫苗對幾種流感病毒株具有保護作用，同時誘導CD8+TRM細胞。在一項IIa期臨床試驗中，對流感樣疾病的保護水平約為84%。

另外一種含有核蛋白表位的T細胞誘導流感疫苗最近已在臨床試驗中進行了測試。Imutex疫苗FLU-v包含四個保守抗原表位，兩個來自核蛋白，一個來自基質蛋白1，一個來源于基質蛋白2，應用了Montanide ISA VG51佐劑。在一項人體挑戰(zhàn)研究中，與安慰劑相比單劑疫苗在激發(fā)后患輕度至中度流感的可能性顯著降低（32.5% vs 54.8%；P=0.035），但第二次給藥沒有改善。

因此，最近的這些試驗結果喜憂參半。令人鼓舞的是，安全性良好，沒有毒性的證據(jù)，如細胞因子風暴和對鄰近未感染細胞的損傷。目前，有多個新型流感疫苗的臨床試驗在進行中，其中許多是針對T細胞免疫的。

小結

盡管在許多發(fā)達國家，季節(jié)性流感疫苗接種在一定程度上減少了疾病的影響，但與大多數(shù)其他疫苗相比，這些疫苗的療效仍然令人失望。在專注于抗體反應的同時，我們不應忽視T細胞對流感病毒感染反應的作用及其預防嚴重疾病的潛力。新一代流感疫苗的開發(fā)方向應該探索提供更強的細胞免疫反應，這可能會提高流感疫苗保護的廣泛性，并減少住院和死亡，具有積極的社會價值。

參考文獻：

1. Advances in Adjuvanted Influenza Vaccines. Vaccines (Basel).2023 Aug 21;11(8):1391.

2. Opportunities and challenges for T cell-based influenza vaccines. Nat Rev Immunol.2024 May 2.