盗墓笔记同人小说,辰东

驅(qū)動(dòng)癌癥細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)功能的機(jī)制

2024-08-16 點(diǎn)擊量：609

前言

腫瘤是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，其中癌癥細(xì)胞和多種宿主細(xì)胞之間的相互作用影響疾病的進(jìn)展和治療反應(yīng)。在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中，癌癥細(xì)胞采用多種途徑來(lái)逃避免疫攻擊，例如下調(diào)抗原提呈機(jī)制或誘導(dǎo)抑制性免疫檢查點(diǎn)分子，而免疫壓力在腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散過(guò)程中促進(jìn)克隆進(jìn)化。同時(shí)，癌癥細(xì)胞劫持免疫細(xì)胞，如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），以協(xié)調(diào)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）。這反過(guò)來(lái)促進(jìn)免疫逃逸，促進(jìn)血管和細(xì)胞外基質(zhì)的重塑，并支持癌癥進(jìn)展和治療抵抗。異常免疫反應(yīng)被廣泛認(rèn)為是癌癥的標(biāo)志，并為癌癥治療提供了有吸引力的靶點(diǎn)。

因此，我們有必要深入了解癌癥細(xì)胞的內(nèi)在特征，包括遺傳變異、信號(hào)通路調(diào)節(jié)和代謝改變，它們?cè)趨f(xié)調(diào)免疫景觀的組成和功能狀態(tài)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，并影響免疫調(diào)節(jié)策略的治療效益。

遺傳改變

癌基因、抑癌基因或DNA損傷修復(fù)基因中的特定癌癥細(xì)胞固有遺傳改變有助于調(diào)節(jié)癌癥免疫狀況。

癌基因

癌癥細(xì)胞中不同的致癌基因通過(guò)不同的機(jī)制調(diào)節(jié)免疫行為，這些機(jī)制因癌癥類型、癌癥分期和癌癥部位而異。例如，KRAS突變通過(guò)IL-8誘導(dǎo)的炎癥、IL-6介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞和Treg細(xì)胞浸潤(rùn)、GM-CSF誘導(dǎo)的Gr1+CD11b+髓系細(xì)胞的擴(kuò)增、IL-10和TGF-β介導(dǎo)的CD4+CD25?T細(xì)胞向Treg細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、以及抑制干擾素調(diào)節(jié)因子2（IRF2）和隨后產(chǎn)生的CXCL3，從而導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞抑制，髓系衍生抑制細(xì)胞（MDSCs）的遷移增強(qiáng)。

MYC通過(guò)增強(qiáng)CD47和PD-L1表達(dá)來(lái)抑制抗腫瘤免疫，從而削弱巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的募集。此外通過(guò)分泌IL-1β，阻斷細(xì)胞毒性T細(xì)胞、NK細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的浸潤(rùn)，并增強(qiáng)支持腫瘤的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)。KRAS突變和MYC還通過(guò)與MYC相互作用的鋅指蛋白1（MIZ1）產(chǎn)生協(xié)同作用，介導(dǎo)IFN-β的抑制以及CCL9和IL-23的分泌，增強(qiáng)PD-L1+巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制B細(xì)胞、T細(xì)胞和NK淋巴細(xì)胞驅(qū)動(dòng)免疫逃避。

此外，突變的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）通過(guò)降低PD-L1表達(dá)來(lái)驅(qū)動(dòng)免疫逃逸，通過(guò)IRF1介導(dǎo)的CXCL10下調(diào)阻礙CD8+T細(xì)胞募集，并通過(guò)CD73依賴性腺苷生成或JNK–JUN介導(dǎo)的CCL2上調(diào)促進(jìn)Treg細(xì)胞浸潤(rùn)。人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）擴(kuò)增導(dǎo)致主要組織相容性復(fù)合物I類（MHC-I）的下調(diào)和TANK結(jié)合激酶1（TBK1）的磷酸化，其抑制下游cGAS–STING信號(hào)傳導(dǎo)和IFNβ產(chǎn)生，導(dǎo)致免疫逃避。

抑癌基因

抑癌基因通過(guò)不同的環(huán)境依賴機(jī)制調(diào)節(jié)免疫。例如，研究發(fā)現(xiàn)Trp53的缺失通過(guò)WNT配體介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞極化和IL-1β的產(chǎn)生驅(qū)動(dòng)免疫抑制，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞的全身聚集，從而CD8+T細(xì)胞的抑制和CXCL17、CCL3、CCL11、CXCL5和M-CSF介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞和Treg細(xì)胞的募集。

TP53的突變與PD-L1表達(dá)相關(guān)，并通過(guò)CXCL2分泌調(diào)節(jié)免疫抑制中性粒細(xì)胞的募集，通過(guò)NF-κB介導(dǎo)的IL-8調(diào)節(jié)慢性炎癥，并且結(jié)合TBK1抑制下游cGAS–STING–IRF3信號(hào)傳導(dǎo)和IFN-β1的產(chǎn)生，其減少T細(xì)胞和NK細(xì)胞浸潤(rùn)并增強(qiáng)巨噬細(xì)胞極化。相反，TP53的功能增益突變與新抗原表達(dá)，以及IFN-γ和CXCL9表達(dá)相關(guān)，這支持抗腫瘤免疫。

在KRAS突變腫瘤中，絲氨酸/蘇氨酸激酶11（STK11）的失活通過(guò)粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、IL-6和CXCL7的表達(dá)刺激免疫抑制中性粒細(xì)胞的積聚。此外，KRAS和STK11突變腫瘤中PD-L1的表達(dá)會(huì)導(dǎo)致對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）的抵抗。

最后，PTEN丟失通過(guò)CCL2和VEGF的分泌減少CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，并激活PI3K信號(hào)增強(qiáng)PD-L1的表達(dá)，以及NF-κB介導(dǎo)的CCL20、CXCL1、IL-6和IL-23分泌增強(qiáng)Treg細(xì)胞和髓系細(xì)胞浸潤(rùn)，并通過(guò)IL-1β和M-CSF驅(qū)動(dòng)局部MDSC擴(kuò)增。

DNA損傷修復(fù)機(jī)制的遺傳改變

癌癥細(xì)胞中的錯(cuò)配修復(fù)（MMR）缺陷會(huì)導(dǎo)致突變、新抗原和細(xì)胞中DNA的積累，從而觸發(fā)cGAS–STING依賴性的T細(xì)胞浸潤(rùn)，免疫檢查點(diǎn)分子如PD-1、PDL1、CTLA-4和LAG-3在浸潤(rùn)免疫細(xì)胞上的表達(dá)增強(qiáng)。

在BRCA1突變的腫瘤中，雙鏈DNA積聚在細(xì)胞中，并引發(fā)與CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)的cGAS–STING介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。cGAS–STING還促進(jìn)免疫抑制性髓系細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、Treg細(xì)胞和耗竭的PD1+T細(xì)胞的募集，以及VEGF的上調(diào)。DNA傳感基因和下游介質(zhì)（如IFN-β或CCL5）的遺傳缺失或表觀遺傳沉默可介導(dǎo)BRCA1突變腫瘤的免疫逃逸，以及PD-L1的表達(dá)增強(qiáng)。相反，BRCA2突變腫瘤顯示cGAS–STING介導(dǎo)的各種T細(xì)胞群的富集。

表觀遺傳修飾

除了遺傳改變外，表觀遺傳改變也是癌癥細(xì)胞的一個(gè)共同特征，在核結(jié)構(gòu)和基因轉(zhuǎn)錄中起著至關(guān)重要的作用。癌癥表觀基因組會(huì)發(fā)生各種變化，包括DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑和非編碼RNA的失調(diào)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，癌癥細(xì)胞中發(fā)生的表觀遺傳變化也會(huì)影響與免疫系統(tǒng)的串?dāng)_。

DNA甲基化

由于超級(jí)增強(qiáng)子（SE）的形成，炎癥基因的DNA去甲基化導(dǎo)致CXC趨化因子配體（CXCL）介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞募集，而總體低甲基化與PD-L1、IL-6和VEGF的表達(dá)增強(qiáng)相關(guān)。而DNA（超）甲基化可降低編碼PD-L1的基因CD274和編碼MHC-I的HLA基因的表達(dá)，而編碼cGAS–STING的基因通過(guò)啟動(dòng)子甲基化的轉(zhuǎn)錄抑制增強(qiáng)MHC-I表達(dá)和T細(xì)胞識(shí)別。

異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）或IDH2的突變通過(guò)將α-酮戊二酸轉(zhuǎn)化為（R）-2-羥基戊二酸（2HG）來(lái)誘導(dǎo)全局超甲基化。而編碼PD-L1、CXCL9和CXCL10免疫相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄抑制會(huì)損害IDH突變腫瘤中CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)，G-CSF的轉(zhuǎn)錄激活會(huì)增強(qiáng)非抑制性中性粒細(xì)胞和前中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)。

組蛋白甲基化

組蛋白H3在Lys27發(fā)生三甲基化（H3K27me3），在DNA低甲基化的背景下，抑制編碼MHC-I、CXCL9和CXCL10的基因，并減少CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)。

癌癥細(xì)胞中的多梳抑制復(fù)合物2（PRC2）活性介導(dǎo)H3K27me3，抑制G-CSF和IL-6的表達(dá)并誘導(dǎo)性一氧化氮合成酶陽(yáng)性（iNOS+）巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞的招募。ARID1A是SWI/SNF復(fù)合物的DNA結(jié)合亞基, ARID1A的遺傳突變會(huì)抑制IFN-γ誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄和CXCL9、CXCL10和CXCL11的表達(dá)，從而抑制T細(xì)胞浸潤(rùn)。

組蛋白乙?；?/span>

組蛋白乙?；ㄟ^(guò)組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶1（HAT1）調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，HAT1介導(dǎo)CD274和組蛋白去乙?；福?/span>HDACs）的表達(dá)，HDACs抑制編碼PD-L1和PD-L2的基因的表達(dá)，以及CCL5、CXCL9和CXCL10的表達(dá)，從而損害T細(xì)胞浸潤(rùn)。

細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路

癌癥細(xì)胞的一個(gè)關(guān)鍵特征是異常信號(hào)傳導(dǎo)，這是由編碼或非編碼DNA區(qū)域的遺傳或表觀遺傳改變以及生長(zhǎng)因子和代謝等外部信號(hào)驅(qū)動(dòng)的。

WNT–β-catenin通路

激活的癌癥細(xì)胞內(nèi)固有WNT–β-catenin信號(hào)與免疫排斥相關(guān)，但其潛在機(jī)制仍不明確。WNT–β-catenin通過(guò)誘導(dǎo)ATF3表達(dá)阻斷CD103+樹(shù)突狀細(xì)胞的募集和T細(xì)胞啟動(dòng)，并抑制CCL4或CCL5分泌。

TGF-β通路

淋巴細(xì)胞抗原LY6K和LY6E在癌癥細(xì)胞中的過(guò)表達(dá)激活TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和SMAD2/3磷酸化，導(dǎo)致NK細(xì)胞活性降低和Treg細(xì)胞浸潤(rùn)增強(qiáng)。αVβ6整合素的上調(diào)通過(guò)激活TGF-β和SMAD2/3磷酸化來(lái)調(diào)節(jié)SOX4的表達(dá)，SOX4抑制多種I型干擾素誘導(dǎo)基因和編碼MHC-I的基因，同時(shí)增強(qiáng)PD-L1表達(dá)，這會(huì)損害細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫。此外，癌癥細(xì)胞衍生的TGF-β介導(dǎo)CD4+T細(xì)胞向Treg細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。而SMAD4的敲除會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞中TGF-β信號(hào)的失活，這增強(qiáng)了CCL9的表達(dá)和未成熟髓系細(xì)胞的募集。

NF-κB信號(hào)通路

PD-L1的表達(dá)受癌癥細(xì)胞內(nèi)NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，其途徑是通過(guò)MUC1-c與CD274啟動(dòng)子上的NF-κB亞基p65的直接結(jié)合，或通過(guò)TGF-β介導(dǎo)的MRTFA的表達(dá)。MUC1-C和p65還驅(qū)動(dòng)ZEB1轉(zhuǎn)錄，這導(dǎo)致編碼CCL2、IFN-γ、GM-CSF和TLR9的基因受到抑制，CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)受損。相反，免疫療法和化療誘導(dǎo)的NF-κB和p300–CBP的活化增強(qiáng)了MHC-I抗原呈遞和CD8+T細(xì)胞識(shí)別。

HIF信號(hào)通路

缺氧誘導(dǎo)的缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF1α）信號(hào)通路通過(guò)增強(qiáng)CD274的表達(dá)和抑制編碼CCL2和CCL5的基因來(lái)驅(qū)動(dòng)免疫逃避，這會(huì)損害NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)，而HIF2α誘導(dǎo)CXCL1的表達(dá)并促進(jìn)腫瘤的中性粒細(xì)胞募集。

代謝改變

在腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程中，癌癥細(xì)胞及其TME不斷暴露在惡劣的條件和壓力下。為了生存和維持生長(zhǎng)，需要細(xì)胞適應(yīng)和代謝重編程。癌癥代謝重編程與免疫抑制和逃避有關(guān)。

腫瘤細(xì)胞消耗大量葡萄糖，這與T細(xì)胞浸潤(rùn)不良有關(guān)。高葡萄糖消耗導(dǎo)致乳酸的產(chǎn)生并分泌到腫瘤微環(huán)境中，乳酸在腫瘤微環(huán)境中以免疫抑制的方式起作用，降低NK細(xì)胞的細(xì)胞溶解活性，并增強(qiáng)PD-1表達(dá)和Treg細(xì)胞的免疫抑制能力。此外，乳酸增加了腫瘤和脾臟中MDSC的頻率，并在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)“M2樣”極化。此外，癌癥細(xì)胞中谷氨酰胺的消耗降低CD8+T細(xì)胞的活化和浸潤(rùn)，并通過(guò)增加G-CSF的分泌增強(qiáng)MDSC的募集。

小結(jié)

近年來(lái)，關(guān)于癌癥細(xì)胞-免疫細(xì)胞串?dāng)_的研究大幅增長(zhǎng)。跨越式發(fā)展的技術(shù)進(jìn)步，包括單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)，基于人工智能的系統(tǒng)生物學(xué)方法以及體內(nèi)體細(xì)胞基因編輯策略，有望加速這些研究的深入，并最終形成針對(duì)個(gè)體患者的新型免疫干預(yù)策略。

展望未來(lái)，個(gè)性化免疫干預(yù)策略將需要綜合多組學(xué)腫瘤表征、免疫分析、液體活檢樣本的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)以評(píng)估基于血液的生物標(biāo)志物、計(jì)算數(shù)據(jù)分析和轉(zhuǎn)化，以及臨床相關(guān)體外和體內(nèi)模型的機(jī)制研究。有關(guān)癌癥細(xì)胞內(nèi)在和癌癥細(xì)胞外部特征的知識(shí)體系將共同決定局部和系統(tǒng)免疫狀況，以指導(dǎo)臨床決策，并為針對(duì)患者個(gè)性化新型治療方法開(kāi)辟道路。

參考文獻(xiàn)：

1.Mechanisms driving the immunoregulatory function of cancer cells. Nat Rev Cancer.2023 Jan 30.