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免疫細(xì)胞是身體的健康衛(wèi)士，它能幫助抵御外來的病原體，也可以支持內(nèi)部異常細(xì)胞的清除，其中包括發(fā)生癌變的細(xì)胞。為了保證免疫細(xì)胞工作正常發(fā)揮，防止對健康細(xì)胞的過度破壞，包括T細(xì)胞在內(nèi)的許多免疫細(xì)胞會具備一些免疫檢查點來降低免疫強(qiáng)度。

然而，需要逃避免疫系統(tǒng)的癌細(xì)胞也看重了這一特性，它們會通過表達(dá)一些配體蛋白來與免疫檢查點結(jié)合，以此強(qiáng)行抑制T細(xì)胞的殺傷能力，使T細(xì)胞衰竭。自從科學(xué)家發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的這一策略以來，已經(jīng)有一些免疫檢查點抑制劑（ICI）療法涌現(xiàn)，其中PD-1抑制劑是最為經(jīng)典的ICI療法，除此之外還有CTLA-4抑制劑以及近兩年被FDA批準(zhǔn)上市的LAG-3抑制劑relatlimab正幫助更多癌癥患者延長生命。

圖片來源：123RF

隨著PD-1抑制劑的加速應(yīng)用，一些新的挑戰(zhàn)也在出現(xiàn)。臨床數(shù)據(jù)顯示，部分患者對PD-1抑制劑反應(yīng)度很低甚至沒有反應(yīng)，還有一些患者在使用后很快產(chǎn)生了耐藥性。為了解決這一問題，科學(xué)家開始嘗試將現(xiàn)有不同類型的ICI療法進(jìn)行聯(lián)用，過去有研究報道PD-1抑制劑nivolumab與LAG-3抑制劑relatlimab的聯(lián)合療法可以比單獨(dú)的PD-1抑制劑發(fā)揮更強(qiáng)大的抗癌效果，顯著改善癌癥患者的預(yù)后。

ICI本身都是重新激活T細(xì)胞活性的，為何相同作用的療法聯(lián)用后能產(chǎn)生更強(qiáng)大的效果呢？近期的3篇《細(xì)胞》論文對這一謎題給出了答案。

其中兩篇論文來自匹茲堡大學(xué)，第一項研究中，作者檢測分析了接受不同治療策略的晚期黑色素瘤患者，他們分別接受了單獨(dú)的relatlimab或nivolumab治療，或者兩類藥物的聯(lián)合治療。

總體來看，相同追蹤時間節(jié)點下，接受聯(lián)合療法的患者生存率要明顯高于其他兩組。作者對所有患者的血液與腫瘤樣本進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示聯(lián)合療法使抗腫瘤主力CD8+ T細(xì)胞的受體信號傳導(dǎo)能力更強(qiáng)，并且改變了T細(xì)胞的分化路徑，使T細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的細(xì)胞毒性。

▲聯(lián)合療法可以更有效提升T細(xì)胞的抗腫瘤活性（圖片來源：參考資料[1]）

除此之外，CD8+ T細(xì)胞的效應(yīng)功能也得到上調(diào)，患者外周血中的T細(xì)胞數(shù)量也更多，這些對T細(xì)胞的增強(qiáng)作用也與患者更好的預(yù)后有著正相關(guān)性。此前有研究暗示單獨(dú)使用relatlimab并不能提升抗腫瘤免疫反應(yīng)，但新研究發(fā)現(xiàn)，relatlimab在與其他療法聯(lián)用情況下，能夠激活它對T細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)作用。

在第二項研究中，作者進(jìn)行了更有意思的操作，他們這次繞開了藥物使用，而是直接借助基因工程修改了小鼠的T細(xì)胞。部分實驗小鼠的T細(xì)胞會缺少免疫檢查點PD-1或LAG-3其中一種，還有一些小鼠兩種都產(chǎn)生缺失。

在黑色素瘤小鼠模型中，同時缺乏兩種免疫檢查點的小鼠腫瘤清除率更高，這些小鼠比其他小鼠擁有更長的生存期。作者檢測了不同小鼠的T細(xì)胞特征，結(jié)果顯示同時缺乏PD-1與LAG-3可以帶來顯著的T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄變化，尤其是帶來干擾素反應(yīng)相關(guān)基因看的富集。這些變化會增強(qiáng)干擾素γ的釋放水平，提升T細(xì)胞對腫瘤的殺傷效應(yīng)。