IL-2主要由活化的CD4+ T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞，特別是Th1亞群。在胸腺和外周淋巴器官中，IL-2信號(hào)通路通過(guò)與高親和力的IL-2受體（IL-2R）結(jié)合，促進(jìn)Treg的分化和發(fā)育，導(dǎo)致T細(xì)胞中Foxp3基因表達(dá)的增加，促進(jìn)了Foxp3+treg的分化。當(dāng)IL-2與其受體結(jié)合時(shí)，受體相關(guān)的JAK（特別是JAK1和JAK3），被激活。JAK1與IL-2Rβ鏈相關(guān)，而JAK3與IL-2Rγ鏈緊密相連。JAK激酶的激活是由它們的磷酸化啟動(dòng)的，隨后使它們能夠磷酸化IL-2Rβ和其他下游信號(hào)分子。這種磷酸化為包含SH2結(jié)構(gòu)域的信號(hào)分子創(chuàng)建了對(duì)接位點(diǎn)。具體來(lái)說(shuō)，STAT5被磷酸化的IL-2Rb鏈所吸引。在STAT5家族中，有兩種不同的蛋白質(zhì)，STAT5A和STAT5B，它們都通過(guò)JAK激酶的作用進(jìn)行磷酸化。一旦磷酸化，STAT5蛋白形成同型二聚體或異型二聚體，與受體分離，并易位到細(xì)胞核，在那里它們與特定的DNA元件結(jié)合，促進(jìn)靶基因的轉(zhuǎn)錄）。IL-10是Treg產(chǎn)生的主要抑制性細(xì)胞因子，同樣也會(huì)作用到Treg。
IL-10由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生，被認(rèn)為是Th2細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子。IL-10分別通過(guò)JAK1和非受體酪氨酸蛋白激酶（Tyk2）磷酸化IL-10R1和IL-10R2的細(xì)胞質(zhì)尾部，從而誘導(dǎo)STAT3信號(hào)通路。雖然IL-10啟動(dòng)子缺乏Foxp3的結(jié)合位點(diǎn)，但它確實(shí)包含STAT3的結(jié)合位點(diǎn)，提示Foxp3可能通過(guò)STAT3信號(hào)通路間接調(diào)節(jié)IL-10的表達(dá)。Foxp3通過(guò)組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HATs）乙?；疭TAT3，參與了IL-10的轉(zhuǎn)錄激活，形成了IL-10和Foxp3之間最重要的聯(lián)系。雖然IL-10信號(hào)通路并不需要誘導(dǎo)treg，但它是treg介導(dǎo)其抑制功能所必需的。IL-6是一種與自身免疫性疾病和炎癥性疾病相關(guān)的炎癥細(xì)胞因子。它可以由淋巴細(xì)胞和一些非淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。它也可以由成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、系膜細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞分泌。IL-6的促炎特性包括抑制treg的免疫抑制能力和干擾它們從初始T細(xì)胞中的分化。研究表明，高水平的IL-6和IFN-γ抑制了treg分化過(guò)程中Foxp3的表達(dá)。當(dāng)IL-6存在于炎癥部位，如黏膜炎癥部位時(shí)，它可以通過(guò)酪氨酸導(dǎo)致下游STAT3的磷酸化，p-STAT3的高活性可增加T細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子RORgt的表達(dá)，進(jìn)而降低Foxp3的表達(dá)，從而導(dǎo)致CD4+ T細(xì)胞分化為T(mén)h17細(xì)胞，而不是treg細(xì)胞。TGF-b是一種由巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生的多功能細(xì)胞因子，在免疫調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用。TGF-b主要通過(guò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群的發(fā)育和功能來(lái)發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用。TGF-b通過(guò)激活SMAD信號(hào)通路的抑制因子，誘導(dǎo)treg的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的表達(dá)，這促進(jìn)了treg的產(chǎn)生，從而抑制炎癥和防止自身免疫反應(yīng)。TGF-b家族成員與受體作為配體合作形成受體復(fù)合物，激活受體調(diào)控的SMAD（R-SMAD），該SMAD與共同介質(zhì)SMAD（Co-SMAD）合作進(jìn)入細(xì)胞核。通過(guò)識(shí)別不同的SMAD結(jié)合蛋白并形成復(fù)合物，調(diào)控不同靶基因的特異性表達(dá)，最終發(fā)生TGF-b的多種生物學(xué)效應(yīng)。
SMAD蛋白家族是第一組參與TGF-b信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號(hào)分子，該信號(hào)通路受到抑制性SMAD（I-SMAD，即SMAD6和SMAD7）的嚴(yán)格調(diào)控。SMAD6和SMAD7的n端結(jié)構(gòu)域僅具有37%的同源性，而含有SMAD7N-端結(jié)構(gòu)域和SMAD6 MH2結(jié)構(gòu)域的嵌合體對(duì)TGF-b信號(hào)通路的抑制方式與SMAD7相同。SMAD6傾向于抑制BMPI型受體ALK-3和ALK-6誘導(dǎo)的信號(hào)通路。
TGF-b在Treg和Th17細(xì)胞分化的平衡中也起著重要的調(diào)控作用。內(nèi)源性TGF-b與炎癥介質(zhì)如IL-6、IL-21和IL-23，一起抑制Foxp3的表達(dá)，并啟動(dòng)RORgt介導(dǎo)的Th17細(xì)胞的分化途徑。隨著炎癥后期IL-6水平下降，TGF-b單獨(dú)促進(jìn)Foxp3的表達(dá)促進(jìn)Treg分化，抑制RORgt限制Th17細(xì)胞，從而維持Treg功能，控制效應(yīng)細(xì)胞反應(yīng)的終止。TNF-a是一種炎癥細(xì)胞因子，介導(dǎo)炎癥，并可能導(dǎo)致組織損傷。它由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、CD4+ T細(xì)胞和NK細(xì)胞分泌。雖然TNF-a通常以增強(qiáng)免疫反應(yīng)和促進(jìn)炎癥，但它也被證明抑制Treg功能。TNF-a抑制treg的分化和發(fā)育，導(dǎo)致其數(shù)量的減少。在Treg分化過(guò)程中，TNF-a的存在干擾了TGF-b信號(hào)通路。這涉及到破壞下游信號(hào)分子的激活和轉(zhuǎn)導(dǎo)，如SMAD蛋白家族的磷酸化和核易位，進(jìn)而影響Foxp3的表達(dá)和Treg分化。與傳統(tǒng)的CD4單陽(yáng)性細(xì)胞相比，TNF受體超家族成員，包括糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的TNFR相關(guān)（GITR）、CD134和TNFR2，在Treg前體細(xì)胞上過(guò)表達(dá)。這些受體通過(guò)TGF-b激活的激酶1（TAK1）和CD28依賴(lài)的信號(hào)通路增強(qiáng)T細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)通路。缺乏TAK1和CD28的Treg前體細(xì)胞不能表達(dá)GITR、CD134或TNFR2，從而導(dǎo)致Foxp3+ Treg成熟的抑制。IL-35是IL-12家族的一個(gè)成員，是一種由p35和ep病毒誘導(dǎo)的基因3（EBI3）組成的異二聚體蛋白，它可以由Tregs分泌。IL-35可在各種組織和環(huán)境中表達(dá)，如胸腺、周?chē)馨推鞴俸脱装Y部位，并通過(guò)激活I(lǐng)L-35受體（IL-35R）來(lái)影響treg的產(chǎn)生和維持。IL-35不僅抑制效應(yīng)T細(xì)胞，還促進(jìn)CD4+ T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生il35的誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（iTr35）。IL-35通過(guò)與IL-35R結(jié)合來(lái)觸發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，IL-35R由兩個(gè)亞基（即IL12 Rb2和IL-27Ra）組成，隨后激活JAK1和Tyk2激酶，并激活STAT蛋白，包括STAT1和STAT4，形成二聚體或多聚體，然后易位到細(xì)胞核，在那里它們可以激活Foxp3的轉(zhuǎn)錄。此外，IL-4的研究結(jié)果有些不同。一開(kāi)始，在IL-4R缺陷小鼠，發(fā)現(xiàn)Treg的數(shù)量并無(wú)減少，被認(rèn)為IL-4對(duì)于Treg的發(fā)育不重要。但是后來(lái)發(fā)現(xiàn)，IL-4可以促進(jìn)部分tTreg前體細(xì)胞生成tTreg細(xì)胞。Owen DL, Mahmud SA, Sjaastad LE, Williams JB, Spanier JA, Simeonov DR, et al. Thymic Regulatory T Cells Arise via Two Distinct Developmental Programs. Nat Immunol (2019) 20(2):195–205. doi: 10.1038/s41590-018- 0289-6參考資料
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