近期，全球細胞和基因療法（CGT）領(lǐng)域迎來系列進展。有望治療多種自身免疫疾病的嵌合抗原受體（CAR）-T細胞療法KYV-101的最新臨床試驗結(jié)果出爐，其中，1名重癥肌無力患者在接受治療后1年時臨床疾病癥狀消失。腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法TIDAL-01治療微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者的初步1期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，疾病控制率（DCR）為50%，1名患者獲得完全緩解（CR）。馴鹿生物CAR-T細胞療法伊基奧侖賽注射液的IND申請獲美國FDA批準，擬用于治療非腎臟系統(tǒng)性紅斑狼瘡和系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎，這是該產(chǎn)品在自身免疫性疾病領(lǐng)域于中美兩國獲得的第五個臨床批件。本文將節(jié)選其中部分重要進展做簡單介紹，僅供讀者參閱。
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———?研發(fā)進展?———
◇ Kyverna Therapeutics公司公布了其主打項目CAR-T細胞療法KYV-101的最新臨床試驗結(jié)果。截至目前，已有50位患者接受了KYV-101治療，包含15種不同的自身免疫疾病。對該療法安全性的擴展研究顯示，截至2024年7月31日，36名接受治療的自身免疫疾病患者中，沒有觀察到嚴重免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）或3級以上的細胞因子釋放綜合征（CRS）。此外，KYV-101亦獲得美國FDA授予再生醫(yī)學(xué)先進療法（RMAT）認定，用于治療僵人綜合征與重癥肌無力患者。值得一提的是，1名重癥肌無力患者在接受KYV-101治療后1年時臨床疾病癥狀消失。目前KYV-101在神經(jīng)病學(xué)和風(fēng)濕病學(xué)中有多項臨床試驗已經(jīng)開展，患者招募進行中。KYV-101是一款自體CD19靶向CAR-T細胞療法。KYV-101中的CAR是由美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）設(shè)計，旨在提高耐受性。該療法過往在20例B細胞淋巴瘤患者參與的1期試驗中接受檢視，分析顯示，55%的患者獲得了CR。接受該療法患者血液中的細胞因子水平低，僅有5%患者產(chǎn)生嚴重的腎毒性。◇ 百吉生物（Biosyngen）宣布，美國FDA已批準該公司的EB病毒特異性自體CAR-T細胞療法BRG01進入關(guān)鍵的2期臨床試驗，用于治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性EB病毒陽性鼻咽癌患者。此前，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）已批準BRG01進入關(guān)鍵的2期臨床試驗。新聞稿指出，BRG01是全球首個獲得中國和美國臨床試驗批準并進入關(guān)鍵2期臨床試驗的實體瘤CAR-T療法。中國和美國的1期臨床試驗于2024年1月底開始招募患者，所有受試者均已完成BRG01的輸注。1期研究已成功結(jié)束了對9名既往至少接受過一次免疫檢查點抑制劑（包括PD-1抗體）治療的晚期鼻咽癌患者的劑量限制毒性（DLT）觀察和療效評估。初步數(shù)據(jù)顯示，BRG01具有出色的安全性和令人鼓舞的臨床活性，未發(fā)現(xiàn)DLT。75%接受高劑量BRG01患者的局部腫瘤有縮小，影像分析顯示代謝活性降低，部分患者的腫瘤獲得了CR。此外，BRG01還顯示出強大的抗EB病毒活性，治療后觀察到外周血EB病毒載量顯著降低。
◇ Genprex公司宣布，其候選基因療法Reqorsa（quaratusugene ozeplasmid）治療非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）的Acclaim-1和Acclaim-3臨床試驗取得了新的積極結(jié)果。Acclaim-1研究旨在評估Reqorsa聯(lián)用osimertinib治療表皮生長因子受體（EGFR）激活突變且在osimertinib治療后疾病進展的晚期NSCLC患者的效果。該研究1期劑量遞增部分的兩名患者的無進展生存期（PFS）得到延長，目前仍在繼續(xù)接受治療。其中一位曾接受過osimertinib和化療的患者目前接受Reqorsa聯(lián)用osimertinib已超過兩年，該患者在接受第二個療程的聯(lián)合治療后實現(xiàn)了部分緩解（PR），并已維持了兩年多。第二位患者的病情穩(wěn)定，已超過15個月未發(fā)生進展，目前也在繼續(xù)接受Reqorsa聯(lián)用osimertinib治療。Acclaim-3研究旨在評估Reqorsa聯(lián)用PD-L1抑制劑atezolizumab作為維持治療，用于接受atezolizumab和化療作為初始標準治療后未出現(xiàn)腫瘤進展的廣泛期SCLC患者的效果。在這項研究中，患者將接受Reqorsa聯(lián)用atezolizumab的維持治療直到疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性。在四個周期的維持治療（三個月）后進行的CT掃描證實，首位接受該維持治療患者的可測量病灶的大小縮小30%，達到了PR。Reqorsa是一種利用脂基納米顆粒遞送表達抑癌基因TUSC2的質(zhì)粒的基因療法。Reqorsa經(jīng)靜脈注射，能被癌細胞吸收，并在癌細胞中重新表達抑癌基因。
◇ Turnstone Biologics公司公布了其候選TIL療法TIDAL-01治療MSS-mCRC患者的1期臨床試驗的初步數(shù)據(jù)。截至2024年7月15日的數(shù)據(jù)，在接受TIDAL-01治療的前4名可評估晚期CRC患者中觀察到的總緩解率（ORR）為25%，DCR為50%，一名患者表現(xiàn)出深度而持久的CR。50%的患者表現(xiàn)出持續(xù)的臨床益處，持續(xù)CR患者的PFS超過1年，疾病穩(wěn)定患者的PFS為6個月。安全性方面，TIDAL-01通常耐受性良好，觀察到的安全性事件與淋巴細胞耗竭方案以及IL-2和pembrolizumab給藥相關(guān)的已知不良事件一致。TIDAL-01是利用無偏倚的識別和功能篩選過程，從患者的腫瘤中分離并選擇性地擴增全面的腫瘤反應(yīng)性TIL制得的。為了更有效地殺傷腫瘤，TIDAL-01的生產(chǎn)過程旨在提供具有顯著更高比例的功能性和強效的腫瘤反應(yīng)性T細胞，其設(shè)計目標是至少提供10?個細胞。◇ uniQure公司宣布其治療法布里病的候選基因療法AMT-191的1/2a期臨床試驗已完成首例患者給藥。AMT-191通過腺相關(guān)病毒（AAV）5載體遞送表達α-半乳糖苷酶A（GLA）的轉(zhuǎn)基因，旨在靶向肝臟并產(chǎn)生患者缺失的GLA蛋白。
◇ 馴鹿生物公司宣布，其自主研發(fā)的全人源靶向BCMA嵌合抗原受體自體T細胞注射液（伊基奧侖賽注射液）的IND申請已獲得美國FDA的默示許可，擬用于治療非腎臟系統(tǒng)性紅斑狼瘡和系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎，這是該產(chǎn)品在自身免疫性疾病領(lǐng)域于中美兩國獲得的第五個臨床批件。此前，伊基奧侖賽注射液已在美國獲得針對重癥肌無力和多發(fā)性硬化這兩種自身免疫疾病的IND許可，并在中國獲得針對視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）和重癥肌無力這兩種自身免疫疾病的IND許可。此外，伊基奧侖賽注射液于2023年6月獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準用于治療既往經(jīng)過至少3線治療后進展（至少使用過一種蛋白酶體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑）的復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤成人患者。
———?融資、合作、M&A?———
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◇ MeiraGTx公司宣布，該公司已經(jīng)完成5000萬美元的融資，這些資金將用于加速推動其riboswitch技術(shù)平臺進入臨床開發(fā)階段，提供治療肥胖癥和代謝疾病的創(chuàng)新策略。本輪融資由賽諾菲（Sanofi）領(lǐng)投，該公司對MeiraGTx進行了3000萬美元的股權(quán)投資。該公司的riboswitch技術(shù)通過向由AAV載體遞送的轉(zhuǎn)基因中加入調(diào)控序列，讓轉(zhuǎn)基因的表達可以受到口服小分子藥物的精準調(diào)控。轉(zhuǎn)基因在遞送到細胞內(nèi)部時并不表達，只有被小分子藥物激活時才會產(chǎn)生劑量依賴性表達。而當(dāng)小分子藥物被排出體外后，基因表達會恢復(fù)到基線水平。這一技術(shù)的獨特之處在于它不僅僅是個啟動基因表達的開關(guān)，而是通過小分子藥物的劑量可以精準控制轉(zhuǎn)基因表達的水平。它可以用于調(diào)控任何轉(zhuǎn)基因，并且不影響轉(zhuǎn)基因啟動子的表達特異性。在臨床前研究中，這一技術(shù)已經(jīng)被用于精準調(diào)控治療性抗體的表達，控制細胞療法的激活，以及表達多種具有治療作用的激素、細胞因子和多肽，比如胰島素、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑等等。
◇ Marker Therapeutics公司宣布獲得美國NIH資助的200萬美元，用于支持MT-601治療接受CD19靶向CAR-T細胞療法后復(fù)發(fā)的非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的臨床研究。MT-601是一種多腫瘤相關(guān)抗原特異性T細胞產(chǎn)品，特異性靶向在淋巴瘤細胞中上調(diào)的六種不同腫瘤抗原：Survivin、PRAME、WT-1、NY-ESO-1、SSX-2、MAGE-A4。這種細胞療法通過選擇性擴增患者體內(nèi)的腫瘤抗原特異性T細胞生成，沒有經(jīng)過基因工程改造。由于靶向多種腫瘤相關(guān)抗原，腫瘤細胞不容易通過丟失單一抗原來逃避該療法的攻擊。◇ 以慈生物宣布于近日完成數(shù)千萬元人民幣天使輪融資，本輪融資將用于該公司完成研究者發(fā)起的臨床研究（IIT）、早期管線的研發(fā)與IND申報等。以慈生物是一家專注于新一代通用、新型細胞藥物研發(fā)的研究型公司。該公司建立了非病毒mRNA電轉(zhuǎn)體系、feeder非依賴性擴增體系、創(chuàng)新CAR結(jié)構(gòu)設(shè)計平臺、臍帶血來源NK細胞多樣性體系等技術(shù)平臺，解決了NK細胞擴增、轉(zhuǎn)導(dǎo)、凍存等技術(shù)痛點，并利用開發(fā)的新型CAR結(jié)構(gòu)進一步提高NK細胞的腫瘤殺傷能力，創(chuàng)造新型通用CAR-NK細胞產(chǎn)品。該公司針對多種轉(zhuǎn)移性實體瘤的PD-L1靶向NK細胞治療產(chǎn)品管線已啟動IIT臨床試驗，預(yù)計2025年啟動IND申報。
