過去的二十余年，由于新治療策略的引入，多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者的生存期得到顯著延長。但MM是一組生物學(xué)和臨床高度異質(zhì)性的腫瘤，仍有部分患者（15%～20%）從目前的治療模式中獲益較小。這部分患者臨床特征往往為侵襲性，表現(xiàn)為早期復(fù)發(fā)或原發(fā)難治，稱之為高危多發(fā)性骨髓瘤（High risk multiple myeloma，HRMM）。臨床醫(yī)師應(yīng)該及早識別出HRMM，給予個體化治療。為提高中國醫(yī)師對HRMM的診斷及治療水平，中國抗癌協(xié)會（CACA）血液腫瘤專業(yè)委員會和中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）多發(fā)性骨髓瘤專家委員會組織相關(guān)專家經(jīng)過多次討論，制定了本版HRMM診斷與治療中國專家共識。目前缺乏對HRMM的準(zhǔn)確定義，參考國際骨髓瘤工作組（IMWG）對HRMM定義，專家委員會認(rèn)為在規(guī)范治療的情況下，接受auto-HSCT的MM患者總生存（OS）期<3年或未接受auto-HSCT的MM患者OS期<2年定義為HRMM患者，接受auto-HSCT的MM患者OS期<2年則定義為超高危MM（Ultra-high risk MM，UHRMM）患者。由于高?；颊邚哪壳皹?biāo)準(zhǔn)治療模式中獲益較少，因此根據(jù)預(yù)后因素識別此類患者非常重要，其中MM腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特征和治療反應(yīng)是識別HRMM的決定性因素。細(xì)胞遺傳學(xué)異常是MM危險分層體系中的核心指標(biāo)，但目前對高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常（High risk cytogenetics abnormalities，HRCAs）的定義仍然存在一定的爭議。2016年IMWG指南將t（4;14）、t（14;16）、t（14;20）、del（17/17p）、1q21獲得/擴(kuò)增、非超二倍體核型、核型del（13）、高危基因表達(dá)譜歸為HRCAs。在此基礎(chǔ)上，NCCN指南2024 V1版將MYC易位、del（1p32）也歸為HRCAs。如同時存在多個HRCAs，患者預(yù)后更差。Mayo診所的mSMART 3.0指南將t（4;14）、t（14;16）、t（14;20）、del 17p、p53突變、1號染色體異常[1q21獲得/擴(kuò)增和del（1p）]歸為HRCAs，并引入雙打擊和三打擊MM的概念，即出現(xiàn)HRCAs中的任何2種或3種及以上遺傳學(xué)異常。目前最常用的遺傳學(xué)異常檢測技術(shù)為FISH，二代測序檢測到的最常見的突變（如KRAS、NRAS、DIS3、BRAF、FAM46C）對預(yù)后的影響尚不明確，只有TP53突變對預(yù)后影響較大。因此，專家組認(rèn)為，F(xiàn)ISH是目前MM的主要遺傳學(xué)檢測技術(shù)，如條件允許可以進(jìn)行二代測序檢測，上述遺傳學(xué)檢測均需要進(jìn)行漿細(xì)胞的富集分選。目前比較肯定的非遺傳學(xué)預(yù)后因素，包括國際分期系統(tǒng)（ISS）Ⅲ期、非骨旁髓外病變、循環(huán)漿細(xì)胞、高漿細(xì)胞增殖指數(shù)、LDH升高、衰弱、腎功能不全以及血小板減少等。
1．初始治療的緩解持續(xù)時間是MM關(guān)鍵的動態(tài)預(yù)后因素：對于接受auto-HSCT并序貫維持治療的患者，從開始治療到復(fù)發(fā)/進(jìn)展不足2年，屬于HRMM；而未接受auto-HSCT的患者，從開始治療到復(fù)發(fā)不足18個月，屬于HRMM。功能性高危是指診斷時無已知的遺傳學(xué)異常等高危因素，但開始治療后18個月內(nèi)早期進(jìn)展的MM患者。2．初始治療的緩解深度也是MM重要的動態(tài)預(yù)后因素：隨著MM治療的進(jìn)展，越來越多的MM患者能夠取得深度緩解，而是否獲得微小殘留病（MRD）陰性逐漸成為重要的動態(tài)預(yù)后因素。同時實現(xiàn)骨髓和影像學(xué)MRD陰性的患者具有最佳的生存結(jié)局。達(dá)到MRD陰性可以部分克服高危細(xì)胞遺傳學(xué)帶來的不良預(yù)后，因此獲得MRD陰性對于高危MM患者尤為重要。持續(xù)動態(tài)MRD監(jiān)測相較于單次MRD檢測結(jié)果更具臨床價值，持續(xù)12個月以上的MRD陰性能夠轉(zhuǎn)化為長期生存。目前已有多個經(jīng)過驗證的MM預(yù)后評估體系在臨床實踐中應(yīng)用，其中，修訂版國際分期系統(tǒng)（R-ISS） 為臨床應(yīng)用最為廣泛的分期系統(tǒng)，其他常見的分期系統(tǒng)包括ISS、二次修訂版國際分期系統(tǒng)（R2-ISS）、IMWG危險分層、mSMART 3.0（將具有1個HRCAs、R-ISS Ⅲ期、高S期漿細(xì)胞、基因表達(dá)譜高危特征、雙打擊及三打擊定義為高危）、MASS（Mayo additive staging system）分期等。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院團(tuán)隊提出了新的加權(quán)骨髓瘤預(yù)后評分系統(tǒng)MPSS（Myeloma prognostic score system），該系統(tǒng)納入多種遺傳學(xué)異常、ISS分期及血小板減少因素，相較于R-ISS、R2-ISS等模型，可對中國MM患者實現(xiàn)更好的預(yù)后分層（表1）。專家委員會建議在治療過程中，應(yīng)動態(tài)評估患者危險度。
專家共識：①目前的臨床分期和危險度分層體系，可有效輔助臨床醫(yī)師識別HRMM，但仍存在不完善之處。新的預(yù)后因素（如髓外病變、循環(huán)漿細(xì)胞等）的加入，使得HRMM的定義不斷演化。當(dāng)前各種危險度分層系統(tǒng)存在差別，高危遺傳學(xué)異常的界定也存在混亂。此外，目前已確定的高危預(yù)后因素可能會被新的治療方式所克服。②專家委員會認(rèn)為，具備如下任何一項的初診MM可認(rèn)為是HRMM：R-ISS Ⅲ期、非骨旁髓外病變、存在循環(huán)漿細(xì)胞（外周血漿細(xì)胞比例≥5%，定義為漿細(xì)胞白血?。?、具有1種及以上HRCAs[t（4;14）、t（14;16）、t（14;20）、del（17/17p）、1q21獲得/擴(kuò)增、del（1p32）、TP53突變]，但單獨(dú)的1q21獲得不能定義為HRMM；接受auto-HSCT并序貫維持治療MM患者，從開始治療到復(fù)發(fā)不足2年；未接受auto-HSCT患者，從開始治療到復(fù)發(fā)不足18個月；功能性高危；髓外復(fù)發(fā)/繼發(fā)漿細(xì)胞白血病；復(fù)發(fā)時新出現(xiàn)1q21獲得/擴(kuò)增和（或）del（17/17p）/TP53突變。由于缺乏HRMM的針對性臨床試驗，并且不同臨床試驗中HRMM的定義存在差別，因此HRMM標(biāo)準(zhǔn)治療尚未確定。專家委員會認(rèn)為，HRMM的總體治療策略包括：①接受不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合治療；②HRMM治療的目標(biāo)是根除所有腫瘤克隆，盡可能獲得并維持骨髓內(nèi)外MRD陰性；③HRMM應(yīng)該采取根據(jù)療效調(diào)整的治療策略；④HRMM目前治療效果尚不滿意，鼓勵探索試驗性療法。誘導(dǎo)治療對于HRMM的價值不僅僅在于降低腫瘤負(fù)荷，同時應(yīng)該考慮其獲得MRD陰性的潛力。蛋白酶體抑制劑聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑及地塞米松的三藥聯(lián)合方案已經(jīng)成為MM一線治療方案。目前常用誘導(dǎo)治療方案為RVd（硼替佐米+來那度胺+地塞米松）方案。研究證明HRMM接受RVd方案誘導(dǎo)橋接auto-HSCT，緩解深度及長期預(yù)后獲益均不及預(yù)期。HRMM相較于標(biāo)?；颊咻^難獲得MRD陰性，有必要采用新藥改良方案加深患者緩解深度，改善HRMM患者預(yù)后。FORTE研究提示，具有1個HRCAs的患者接受KRd（卡非佐米+來那度胺+地塞米松）方案序貫auto-HSCT治療的MRD陰性率及PFS與標(biāo)?；颊卟町悷o統(tǒng)計學(xué)意義。另一方面，薈萃分析顯示在早線治療中加入CD38單克隆抗體作為骨架治療的一部分，可實現(xiàn)HRCAs患者的臨床獲益。對于UHRMM患者可以考慮更強(qiáng)的治療方案，包括Dara-VRdC方案（OPTIMUM/MUKnine研究）和Dara+KTD-PACE方案（TT7研究）。作為MM整體治療的一部分，auto-HSCT有助于加深治療深度并獲得MRD陰性。串聯(lián)移植（Tandem transplantation）是指在第1次auto-HSCT后的3～6個月內(nèi)進(jìn)行計劃中的第2次auto-HSCT。HRMM可能從串聯(lián)移植中獲益（EMN02研究和STaMIN研究）。建議HRMM患者在第1次動員后盡量采集滿足2次auto-HSCT所需的造血干細(xì)胞數(shù)量，第1次移植后無論獲得何種療效均建議在半年內(nèi)進(jìn)行串聯(lián)移植。2次移植采用的預(yù)處理方案通常為大劑量美法侖（表2）。如患者未進(jìn)行串聯(lián)移植，可采用原誘導(dǎo)方案繼續(xù)鞏固治療2～4個療程。對于HRMM患者，應(yīng)考慮加入蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑及CD38單抗聯(lián)合的兩藥或三藥維持治療。建議持續(xù)維持治療直到疾病進(jìn)展或不耐受。allo-HSCT長期療效仍有待商榷，鑒于不一致的臨床研究結(jié)果、尚不明確的移植物抗骨髓瘤免疫作用及MM治療出現(xiàn)更多新的選擇（單抗、雙特異性抗體和CAR-T細(xì)胞治療等），應(yīng)僅在臨床試驗的背景下，在特定的高?；颊咧羞x擇進(jìn)行allo-HSCT。專家共識：①誘導(dǎo)治療：HRMM移植前誘導(dǎo)治療方案推薦使用CD38單克隆抗體聯(lián)合蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑為基礎(chǔ)的方案，推薦方案包括：Dara+KRd（達(dá)雷妥尤單抗+卡非佐米+來那度胺+地塞米松）方案；Isa+KRd（艾沙妥昔單抗+卡非佐米+來那度胺+地塞米松）方案；Dara+VRd（達(dá)雷妥尤單抗+硼替佐米+來那度胺+地塞米松）方案；Isa+VRd（艾沙妥昔單抗+硼替佐米+來那度胺+地塞米松）方案；不能接受四藥患者，可選用KRd方案；對于有明顯髓外侵犯（軟組織或者外周血）患者，可在此基礎(chǔ)上加用細(xì)胞毒性藥物，必要時聯(lián)合放療。②auto-HSCT：早期auto-HSCT是HRMM的標(biāo)準(zhǔn)治療；接受auto-HSCT且無明顯不良反應(yīng)的患者，推薦移植后半年內(nèi)進(jìn)行串聯(lián)移植。③鞏固治療：對未行串聯(lián)移植的患者，建議使用原誘導(dǎo)治療方案繼續(xù)鞏固治療2～4個療程。④維持治療：推薦蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑以及CD38單抗聯(lián)合的兩藥或三藥方案進(jìn)行維持治療，建議治療直到疾病進(jìn)展或不耐受。⑤鼓勵開展針對HRMM的臨床研究，建議HRMM患者首選入組臨床試驗。對于不適合移植MM患者較難僅根據(jù)危險度分層和疾病分期來選擇初始治療方案，需根據(jù)患者的體能狀況評分（推薦IMWG GA評分）為患者選擇個體化治療方案。對于體能狀態(tài)良好和中等健康患者，推薦采用與適合移植患者相同的方案持續(xù)治療。對于虛弱患者，VRd-lite（改良的硼替佐米+來那度胺+地塞米松）方案和DRd（達(dá)雷妥尤單抗+來那度胺+地塞米松）方案是目前最為常用的一線治療方案，目前已有臨床試驗探討CAR-T細(xì)胞治療（CARTITUTE-5研究）和雙特異性抗體（MajesTEC-7研究）在不適合移植初治MM中的應(yīng)用。專家共識：①推薦不適合移植患者先行老年體能狀態(tài)評估；②對于體能狀況良好和中等健康的高危患者，推薦與適合移植患者相同的方案持續(xù)治療；③對于虛弱的高?；颊?，應(yīng)根據(jù)耐受情況選擇個體化治療，推薦虛弱患者參加免疫療法的臨床研究。對于功能性高危以及根據(jù)動態(tài)危險因素定義的HRMM患者，再誘導(dǎo)方案推薦選擇新一代藥物或不同作用機(jī)制藥物的聯(lián)合方案。多項臨床研究表明，BCMA CAR-T細(xì)胞治療在多線復(fù)發(fā)難治MM患者中展現(xiàn)出顯著的療效，整體有效率達(dá)85%，完全緩解率近50%。雖然各個臨床試驗樣本量均較小，但大多包括了高比例的具有高風(fēng)險特征的復(fù)發(fā)難治MM患者，CAR-T細(xì)胞治療的療效可以在復(fù)發(fā)HRMM中維持。專家共識：①復(fù)發(fā)HRMM患者推薦選擇新一代藥物或不同作用機(jī)制藥物的聯(lián)合方案。②鼓勵復(fù)發(fā)HRMM患者參加CAR-T細(xì)胞治療或雙特異性抗體等免疫治療臨床研究。HRMM作為目前臨床診療的難點，其定義不斷演化，探索新的預(yù)后標(biāo)志物將有助于更好地識別HRMM。對于HRMM的治療，建議應(yīng)用不同作用機(jī)制藥物的多藥聯(lián)合治療并橋接auto-HSCT，以獲得深度而持久的MRD陰性為治療目標(biāo)，從而延長患者OS期。目前針對初診HRMM的CAR-T細(xì)胞臨床試驗正在陸續(xù)開展，auto-HSCT聯(lián)合CAR-T細(xì)胞治療，能同時發(fā)揮兩者的治療優(yōu)勢。除了BCMA靶點外，GPRC5D、FcRH5等靶點的CAR-T細(xì)胞治療和雙特異性抗體都在復(fù)發(fā)難治MM中取得良好療效。新型藥物及包含免疫治療在內(nèi)的新診治策略有望突破HRMM治療的瓶頸。
參與共識制定和討論的專家（以專家所在單位的首字母排序，同一單位多個專家按照姓氏首字母排序）：北京大學(xué)人民醫(yī)院（路瑾）；北京協(xié)和醫(yī)院（李劍）；復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院（劉澎）；福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院（許貞書）；廣東省人民醫(yī)院（鐘立業(yè)）；廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（羅軍）；哈爾濱血液病腫瘤研究所（貢鐵軍、馬軍）；河南省腫瘤醫(yī)院（房佰?。蝗A中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院（李春蕊）；華中科技大學(xué)協(xié)和醫(yī)院（孫春艷）；吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院（靳鳳艷）；南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（陳麗娟）；空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院（高廣勛）；南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院（李菲）；南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院（魏永強(qiáng)）；南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院（陳兵）；青島大學(xué)附屬醫(yī)院（王偉）；青島市市立醫(yī)院（鐘玉萍）；四川大學(xué)華西醫(yī)院（張麗）；山東大學(xué)齊魯醫(yī)院（王魯群）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院（陳文明）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京積水潭醫(yī)院（鮑立）；海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（上海長征醫(yī)院）（杜鵑）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（侯?。?；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院（糜堅青、閻驊）；蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院（傅琤琤）；天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院（王亞非）；天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院（付蓉）；同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院（施菊妹）；同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第四人民醫(yī)院（傅衛(wèi)軍）；溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（江松福）；西北大學(xué)附屬醫(yī)院/西安市第三醫(yī)院（陳協(xié)群）；徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院（李振宇）；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（安剛、郝牧、徐燕、邱錄貴）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院（蔡真）；中南大學(xué)腫瘤研究所（周文）；中山大學(xué)腫瘤防治中心（夏忠軍）
