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科技成果的轉(zhuǎn)化總是面臨重重挑戰(zhàn)，但“辦法總比困難多”。目前，通過(guò)化學(xué)修飾增強(qiáng)mRNA的穩(wěn)定性和翻譯，同時(shí)減少先天免疫響應(yīng)已是業(yè)內(nèi)共識(shí)；打造新型遞送平臺(tái)不僅可以保護(hù)mRNA免于降解并促進(jìn)細(xì)胞攝取和內(nèi)體逃逸，還具有佐劑活性，可以增強(qiáng)免疫反應(yīng)而無(wú)全身毒性。LNP是目前研究最深入、臨床最成熟的載體，輝瑞/BioNTech的BNT162b2和Moderna的mRNA-1273新冠疫苗均采?LNP形式。與陽(yáng)離?脂質(zhì)相?，可電離脂質(zhì)可以根據(jù)環(huán)境酸堿性改變其狀態(tài)，便于封裝及在體內(nèi)延長(zhǎng)半衰期，并提高翻譯效率及穩(wěn)定性。聚合物基納?顆粒和?機(jī)納?載體的優(yōu)勢(shì)在于其卓越的穩(wěn)定性，? DC 和 EV 則在免疫調(diào)節(jié)能?和?物相容性上更勝一籌。VLP、外泌體、GalNAc、SORT-LNP等新型非病毒載體全面開花，如何揚(yáng)長(zhǎng)避短的取舍。

除了在遞送載體的種類上下功夫，對(duì)淋巴及肝外組織的靶向研究也是進(jìn)行的如火如荼。今年，僅就LNP的特異性靶向方面就有靶向胎盤?[2]、骨髓組織?[3]、胰腺?[4]等多種器官的研究層出不窮。麻省理工Daniel Anderson 團(tuán)隊(duì)還開發(fā)了迄今最高效的向肺部遞送mRNA的霧化脂質(zhì)納米顆粒（LNP）配方，為肺部疾病的基因治療帶來(lái)了更有潛力的遞載體。

除了常規(guī)的化學(xué)修飾和靶向遞送“兩手抓”之外，想要讓更多患者受益，免疫逃逸也是亟待解決的問題。納米載體技術(shù)和分析測(cè)序技術(shù)的發(fā)展也給可以增強(qiáng)抗原呈遞的個(gè)性化mRNA疫苗開發(fā)帶來(lái)了突破性進(jìn)展。通過(guò)對(duì)腫瘤生物學(xué)及免疫抑制腫瘤微環(huán)境（TME）的深入了解，T細(xì)胞反應(yīng)程度的掌握，疫苗與佐劑配方的不斷完善以及合適的目標(biāo)患者的選擇等方式，都可以在一定程度上改善現(xiàn)狀。

此外，得益于下一代測(cè)序、增強(qiáng)的計(jì)算能力和先進(jìn)的算法使鑒定高免疫原性新抗原成為可能，為避免在抗原遞呈環(huán)節(jié)給腫瘤可乘之機(jī)，研究者們將個(gè)性化腫瘤新抗原的治療性疫苗的開發(fā)逐步落實(shí)。Moderna和默沙東今年ASO年會(huì)公布的針對(duì)切除的高危黑色素瘤（III/IV期）患者的腫瘤新抗原疫苗mRNA-4157（V940）與PD-1（K藥）聯(lián)合治療結(jié)果，在總意向治療（ITT）人群中，mRNA-4157與Keytruda聯(lián)合的輔助治療在次要終點(diǎn)無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期（DMFS）上顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著和臨床有意義的改善，與單獨(dú)使用Keytruda相比，降低腫瘤產(chǎn)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)65%（HR=0.347，95% CI：0.145-0.828；單側(cè)P值=0.0063）。

▲mRNA 疫苗的分?和細(xì)胞機(jī)制?例（圖源引用文獻(xiàn)1）

另外一位mRNA巨頭也沒閑著，今年5月，Nature刊載了BioNTech、基因泰克及MSKCC的一項(xiàng)腫瘤新抗原疫苗的小規(guī)模臨床研究：針對(duì)極易復(fù)發(fā)、5年生存率不到10%且?guī)缀鯚o(wú)藥 可用的胰腺導(dǎo)管癌（PDAC）進(jìn)行化療+PD-L1（T藥）+腫瘤新抗原疫苗組合治療，在16例給藥患者中，8位患者出現(xiàn)了針對(duì)新抗原的T細(xì)胞免疫反應(yīng)，并在整個(gè)研究周期內(nèi)（18個(gè)月）都沒有出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)。未出現(xiàn)新抗原免疫反應(yīng)的患者則大部分都出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，其復(fù)發(fā)時(shí)間的中位數(shù)是13.4個(gè)月。雖然實(shí)驗(yàn)本身沒有設(shè)置對(duì)照組，但從剛好一半對(duì)一半的患者表現(xiàn)來(lái)看，可以合理推測(cè)腫瘤新抗原起到了關(guān)鍵作用。 

腫瘤新抗原疫苗與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合療法突出了mRNA疫苗在癌癥防治方面的重大潛力，也打開了mRNA疫苗結(jié)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑和其他治療方案的探索之門。還是以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為例，疫苗增強(qiáng)抗原特異性T細(xì)胞，而檢查點(diǎn)阻斷抵消了腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，二者可能產(chǎn)生協(xié)同作用，從而獲得比單一藥物更好的效果，加上前文所述的在防止癌癥復(fù)發(fā)方面展現(xiàn)的顯著效果，與mRNA疫苗的聯(lián)合治療方案有望成為抵消TME的免疫抑制環(huán)境，減輕免疫治療耐藥性的優(yōu)選之策。

▲mRNA疫苗單藥及聯(lián)合療法臨床試驗(yàn)匯總（圖源引用文獻(xiàn)1）