多次重復(fù)給藥的考慮
一些臨床研究表明，心臟功能在MSC治療后的1-3個(gè)月恢復(fù)。然而，這種復(fù)蘇是短暫的。這與固有細(xì)胞實(shí)體及其旁分泌效應(yīng)在體內(nèi)壽命有限的假設(shè)相一致。研究表明，移植后，由間充質(zhì)干細(xì)胞刺激的c-kit+心臟祖細(xì)胞(CPCs)的激增在兩周左右達(dá)到高峰，并在大約60天時(shí)恢復(fù)到基線水平。
這表明單次干細(xì)胞接種的益處是短暫的，強(qiáng)調(diào)了重復(fù)給藥的必要性。
心力衰竭的臨床前大鼠模型顯示，三次重復(fù)劑量的CPCs在改善心臟功能方面比單次大劑量更有效，即使當(dāng)總細(xì)胞計(jì)數(shù)保持相同時(shí)，這表明多劑量在干細(xì)胞治療中是優(yōu)選的。然而，大多數(shù)研究都是基于單一治療來(lái)預(yù)測(cè)結(jié)果的，只有少數(shù)臨床試驗(yàn)采用了多種劑量。
目前，還沒(méi)有臨床試驗(yàn)對(duì)心臟病患者連續(xù)施用UC-MSCs，包括正在ClinicalTrials.gov注冊(cè)進(jìn)行的研究。
正如Dixon等人所指出的，在雌性綿羊受試者中僅在注射后1小時(shí)可檢測(cè)到MSCs，但在注射后8周它們變得不可檢測(cè)。
因此，我們考慮了2到8周之間的間隔。經(jīng)過(guò)深思熟慮，我們選擇了6周的間隔，假設(shè)峰重疊可能會(huì)增加不良反應(yīng)，每6周重復(fù)細(xì)胞治療可能會(huì)穩(wěn)定旁分泌作用。
選擇給藥途徑的理由
現(xiàn)代臨床研究中采用了多種細(xì)胞給藥技術(shù)，包括心肌內(nèi)、冠狀動(dòng)脈內(nèi)和靜脈內(nèi)給藥方式。
集中于冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射的研究已經(jīng)闡明，間充質(zhì)干細(xì)胞顯著改善心臟收縮功能障礙。
同樣，靜脈注射方式在LVEF也有顯著增加。近年來(lái)，心力衰竭細(xì)胞治療的益處被認(rèn)為來(lái)自于誘導(dǎo)內(nèi)源性修復(fù)途徑的各種生物分子的釋放，而不是移植細(xì)胞在受體心肌內(nèi)的整合。
因此，靜脈注射的效果應(yīng)該類似于其他給藥方式。
同時(shí)，冠狀動(dòng)脈內(nèi)或心肌內(nèi)注射有其并發(fā)癥和額外的費(fèi)用，而靜脈內(nèi)注射提供了簡(jiǎn)單性，特別是對(duì)于重復(fù)治療。
因此，在我們的研究中，我們選擇了靜脈注射MSCs。這項(xiàng)研究致力于積累額外的經(jīng)驗(yàn)見(jiàn)解和驗(yàn)證，為MSC療法的廣泛臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。
療效終點(diǎn)的選擇
鑒于多次靜脈輸注UC-MSCs對(duì)心力衰竭的不明確影響，PRIME被設(shè)計(jì)為I期假設(shè)生成研究。
主要療效終點(diǎn)是LVEF的變化。迄今為止，LVEF是心力衰竭診斷、表征、預(yù)后、監(jiān)測(cè)、治療決策和心力衰竭臨床試驗(yàn)資格最常用和最全面的參數(shù)。
然而，一個(gè)常見(jiàn)的批評(píng)是，通過(guò)2D超聲心動(dòng)圖測(cè)量LVEF是可變和不可靠的。因此，通過(guò)對(duì)比超聲心動(dòng)圖和磁共振成像測(cè)量的左心室容積被用來(lái)評(píng)估LVEF。
我們還納入了12個(gè)月內(nèi)因心力衰竭死亡和再住院的綜合數(shù)據(jù)。這種復(fù)合終點(diǎn)不僅提供了比單一終點(diǎn)更好的療效，更重要的是，允許對(duì)多個(gè)臨床參數(shù)的治療效果進(jìn)行正式評(píng)估。
此外，我們將評(píng)估右心室結(jié)構(gòu)和功能的改變，因?yàn)殪o脈輸注的UC-MSCs最初進(jìn)入右心房和右心室，隨后進(jìn)入肺循環(huán)。
我們對(duì)NT-proBNP和ST2心力衰竭的生物標(biāo)志物也進(jìn)行了評(píng)估。
這些廣泛的終點(diǎn)將確保UC-MSCs的有益作用不被忽視，并將為后續(xù)II期試驗(yàn)選擇最合適的終點(diǎn)和樣本量提供重要信息。
