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北京大學(xué)鄧宏魁研究組日前在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞·干細(xì)胞》發(fā)表了題為《利用化學(xué)重編程高效快速制備人多潛能干細(xì)胞》的研究論文。該研究建立了新的化學(xué)重編程體系，更加快速和高效地將人成體細(xì)胞誘導(dǎo)為多潛能干細(xì)胞。

團(tuán)隊(duì)成員介紹，多潛能干細(xì)胞具有無限自我更新和分化成生物體所有功能細(xì)胞類型的能力，這些神奇的特質(zhì)使其在細(xì)胞治療、藥物篩選和疾病模型等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值，是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最為關(guān)鍵的“種子細(xì)胞”。如何在體外誘導(dǎo)獲得多潛能干細(xì)胞一直是生命科學(xué)領(lǐng)域的關(guān)鍵科學(xué)問題。

2013年，鄧宏魁研究組在《科學(xué)》雜志發(fā)表了一項(xiàng)原創(chuàng)性成果，即不依賴卵母細(xì)胞和轉(zhuǎn)錄因子等細(xì)胞內(nèi)源物質(zhì)，僅使用外源性化學(xué)小分子就可以逆轉(zhuǎn)細(xì)胞命運(yùn)，將小鼠體細(xì)胞重編程為多潛能干細(xì)胞（CiPS細(xì)胞），開辟了一條全新的體細(xì)胞重編程的路徑。2022年，鄧宏魁研究組取得新突破，成功實(shí)現(xiàn)了利用化學(xué)小分子將人成體細(xì)胞誘導(dǎo)為多潛能干細(xì)胞（人CiPS細(xì)胞）。

生命的本質(zhì)是化學(xué)過程，通過化學(xué)小分子調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)，理論上是最有效的方式?；瘜W(xué)重編程與傳統(tǒng)重編程技術(shù)存在本質(zhì)區(qū)別：傳統(tǒng)轉(zhuǎn)基因重編程技術(shù)如誘導(dǎo)多潛能干細(xì)胞技術(shù)（iPS技術(shù)），是通過細(xì)胞內(nèi)源轉(zhuǎn)錄因子的過表達(dá)，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞命運(yùn)發(fā)生直接轉(zhuǎn)變，其誘導(dǎo)過程難以控制；而化學(xué)重編程是利用外源的化學(xué)小分子模擬外界信號(hào)刺激，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞命運(yùn)以分階段的方式發(fā)生轉(zhuǎn)變。因此，該方法可控性強(qiáng)，有望實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)、逆轉(zhuǎn)細(xì)胞身份和功能狀態(tài)，使逆向發(fā)育成為可能。

在這次最新研究成果中，鄧宏魁研究組建立了一套更加快速、高效和穩(wěn)定的人體細(xì)胞化學(xué)重編程方法。研究人員發(fā)現(xiàn)了新的化學(xué)小分子組合，大幅加快了重編程進(jìn)程，誘導(dǎo)周期由原來的50天縮短到30天以內(nèi)，最短16天即可完成誘導(dǎo)。與此同時(shí)，誘導(dǎo)效率大幅提升，最高可達(dá)31%。新體系在不同遺傳背景、不同年齡的17名個(gè)體來源的體細(xì)胞上進(jìn)行了測(cè)試，均可實(shí)現(xiàn)高效誘導(dǎo)，加速了人CiPS細(xì)胞在細(xì)胞治療、藥物篩選和疾病模型等方面廣泛應(yīng)用的步伐。

根據(jù)研究組先前報(bào)道，原有體系在誘導(dǎo)人CiPS細(xì)胞的過程中先后經(jīng)歷了類上皮細(xì)胞階段、可塑性中間態(tài)細(xì)胞階段、類胚外內(nèi)胚層細(xì)胞（XEN-like）階段，最終建立了多潛能干細(xì)胞。

而該研究發(fā)現(xiàn)新體系更加快速和高效的分子機(jī)制：可塑性中間態(tài)細(xì)胞在增殖能力和氧化磷酸化代謝活性方面顯著增強(qiáng)，不再經(jīng)歷XEN-like階段，多能性基因激活更加快速，分子路徑更加直接。特別重要的是，傳統(tǒng)iPS重編程依賴逐步增強(qiáng)的糖酵解代謝過程，而化學(xué)重編程最為關(guān)鍵的階段——可塑性中間狀態(tài)的產(chǎn)生則依賴氧化磷酸化，并不依賴糖酵解代謝。這一發(fā)現(xiàn)，揭示了特定能量代謝途徑對(duì)不同細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變過程的重要性，為從能量代謝的角度理解細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控機(jī)制提供了新視角。

此外，本研究建立的新誘導(dǎo)方案不僅快速、高效和穩(wěn)定，更重要的是，該方案成分明確，不依賴血清，不依賴于飼養(yǎng)層細(xì)胞，這些屬性更好地滿足了臨床應(yīng)用的需求，為建立符合臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的人CiPS細(xì)胞系奠定了基礎(chǔ)，使其向臨床應(yīng)用邁進(jìn)了關(guān)鍵一步。

與轉(zhuǎn)基因過表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子相比，化學(xué)小分子具有不整合基因組，作用可逆，操作簡(jiǎn)單等優(yōu)勢(shì)，因此CiPS技術(shù)更加安全、簡(jiǎn)單且易于標(biāo)準(zhǔn)化，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

目前，鄧宏魁研究組已利用人CiPS細(xì)胞高效制備了胰島細(xì)胞，并在大動(dòng)物模型上驗(yàn)證了其治療糖尿病的安全性和有效性，凸顯了人CiPS細(xì)胞作為“種子細(xì)胞”治療重大疾病的臨床應(yīng)用價(jià)值。