近年來，嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法在自身免疫性疾病方面取得了一定進展，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、特發(fā)性炎性肌病、系統(tǒng)性硬化癥、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、重癥肌無力、多發(fā)性硬化等。這些疾病的共同點在于發(fā)病機制均為B細胞介導(dǎo)，而靶向B細胞或漿細胞的CAR-T細胞療法也是當前應(yīng)用于自身免疫性疾病的主流方式。
近日，Nature Reviews Rheumatology發(fā)表關(guān)于CAR-T細胞療法治療自身免疫性疾病的進展和挑戰(zhàn)綜述。正如文章所述，雖然針對自身免疫性疾病的CAR-T細胞療法仍處于早期階段，但其治療理念、方法和技術(shù)在不斷發(fā)展，且已在幾種不同類型自身免疫性疾病中顯示出誘導(dǎo)長期無藥物緩解，未來CAR-T細胞療法將發(fā)揮更大治療潛力，造福廣大患者。
截圖來源：Nature Reviews Rheumatology
掃描下方二維碼獲取，將有機會獲得由藥明康德內(nèi)容團隊盤點整理的《2024年中細胞基因療法（CGT）研發(fā)進展白皮書》。
CAR-T細胞療法治療自身免疫性疾病，你需要知道這些
CAR-T細胞療法已經(jīng)歷過幾代迭代，目前使用較多的是自體CAR-T細胞療法。簡單來說，可分為7步：第一步：采集患者血液，分離并去除白細胞；
第二步：T細胞選擇和活化；
第三步：將T細胞轉(zhuǎn)導(dǎo)為CAR-T細胞；
第四步：擴增CAR-T細胞；
第五步：清除患者體內(nèi)淋巴細胞，為輸注CAR-T細胞創(chuàng)造合適環(huán)境；
第六步：將CAR-T細胞轉(zhuǎn)移到患者體內(nèi)，相比于治療惡性腫瘤，治療自身免疫系統(tǒng)疾病所需的CAR-T細胞會更少，多余的CAR-T細胞可以存儲起來，以備未來之需；
第七步：輸注CAR-T細胞后密切觀察有無并發(fā)癥，并長期隨訪觀察。
當然，基于CAR的治療方法在轉(zhuǎn)導(dǎo)、療法類型等方面可能有所不同，如下圖所示，我們可以通過病毒載體（viral vector）、脂質(zhì)納米粒（LNP）、CRISPR-Cas9基因編輯（其通常也需要LNP用于細胞遞送）的轉(zhuǎn)導(dǎo)方式，將CAR遺傳信息引入活化細胞中。
▲基于CAR的轉(zhuǎn)導(dǎo)方式（圖片來源：參考文獻[1]）
此外，除了前面介紹的自體（Autologous）CAR-T細胞療法，還有同種異體（Allogeneic）CAR-T細胞療法和體內(nèi)（In vivo）CAR-T細胞療法。
▲不同治療方式（圖片來源：參考文獻[1]）
T細胞是的CAR-T細胞療法尤為常見的細胞來源，此外，γδ T細胞、自然殺傷（NK）細胞也是細胞來源之一。
隨著科學(xué)技術(shù)的進步，不同的療法也在不斷涌現(xiàn)，如嵌合自身抗體受體（CAAR）細胞、嵌合自身抗原T細胞受體（CATCR）細胞和“超級CAR”。
▲新興細胞療法（圖片來源：參考文獻[1]）
B細胞深度耗竭，包括消除自身反應(yīng)性B細胞克隆，是靶向CD19或BCMA的CAR-T細胞療法獲得成功的先決條件，因此只有真正由B細胞驅(qū)動的疾病才能對CAR-T細胞療法產(chǎn)生應(yīng)答，這些疾病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特發(fā)性炎性肌病、系統(tǒng)性硬化等。反之，對于缺少致病性B細胞的慢性炎癥性疾病，如銀屑病、炎癥性腸病、脊柱關(guān)節(jié)炎等，靶向B細胞的CAR-T細胞療法就不太奏效。不過，這些疾病主要是由于異常T細胞活化和IL-23-IL-17介導(dǎo)的炎癥所引起，因此其可能受益于基于細胞的其他治療策略，如Terg細胞或間充質(zhì)基質(zhì)細胞等。
此外，近年來發(fā)現(xiàn)風濕免疫疾病中的某些疾病，如肉芽腫伴多血管炎、類風濕關(guān)節(jié)炎和原發(fā)性舍格倫綜合征等疾病，發(fā)病機制也與B細胞密切相關(guān)，因此這些疾病也是靶向B細胞的CAR-T細胞療法的潛在可治療疾病。
▲治療性B細胞耗竭方式（圖片來源：參考文獻[1]）
目前看來，患有難治型疾病且?guī)缀鯖]有器官損傷，但面臨著永久性器官衰竭甚至死亡的高風險人群，似乎能從CAR-T細胞療法中獲得最大益處。但是，CAR-T細胞療法治療自身免疫性疾病“理想”患者的理念也在不斷發(fā)展和更新。為了能夠早干預(yù)、早治療，防止多種藥物治療無效造成永久性器官衰竭，當前CAR-T細胞療法治療自身免疫性疾病的部分臨床試驗，也招募部分僅采用兩種或更多免疫抑制治療方案的患者，而不是等到所有可用的治療方案均用盡。開始CAR-T細胞療法前應(yīng)該評估器官損傷情況，如腎臟活檢，目的是盡量精準的記錄因自身免疫性疾病引起的終末器官損傷情況，以及評估CAR-T細胞療法的治療耐受性?？紤]到CAR-T細胞療法治療后可能出現(xiàn)的細胞因子釋放綜合征、免疫細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征等不良反應(yīng)，患者在治療前必須有足夠的器官功能儲備來應(yīng)對這些不良反應(yīng)。若CAR-T細胞療法不僅能讓自身免疫性疾病患者實現(xiàn)長期無藥物緩解，且具有良好的安全性特征，那么對于預(yù)后不良的疾病，開展早期治療將成為可能。相反，對于輕中度的自身免疫性疾病患者而言，常規(guī)療法或生物免疫調(diào)節(jié)藥物治療是更好的選擇。CAR-T細胞療法治療后的患者監(jiān)測和隨訪
對于所有接受CAR-T細胞療法治療的患者而言，長期隨訪監(jiān)測是至關(guān)重要的。美國FDA建議：所有接受細胞療法治療的患者應(yīng)進行15年隨訪觀察，接受終身監(jiān)測，重點關(guān)注細胞因子釋放綜合征、神經(jīng)和骨髓毒性、繼發(fā)惡性腫瘤等。通常在輸注CAR-T細胞后1~2周內(nèi)細胞擴增可達到峰值，而B細胞會在治療后3~7天從血液中完全耗竭。不同于癌癥患者，自身免疫性疾病患者治療數(shù)周后CAR-T細胞會逐步消失，這可能與B細胞的快速和完全耗竭、骨髓反應(yīng)的競爭等有關(guān)。因此，需要監(jiān)測CAR-T細胞和B細胞的變化情況，并定期查血常規(guī)，頻率為：第1個月每周1次，前3個月每月一次，而后每隔3個月一次直到1年，之后每6個月一次。CAR-T細胞療法比較常見的中期不良反應(yīng)是感染。因此，除了監(jiān)測CAR-T細胞和B細胞的變化情況外，還建議更廣泛地監(jiān)測免疫重建，包括對T細胞、NK細胞的監(jiān)測，以更好地了解CAR-T細胞治療后不同免疫細胞亞群的動態(tài)變化。CAR-T細胞治療后監(jiān)測器官功能和評估其他免疫學(xué)參數(shù)也是很有必要的，應(yīng)重復(fù)檢測患者自身抗體是否降低。此外，疾病活動標記物、疾病綜合評分、患者生活質(zhì)量評分等也是需要關(guān)注的監(jiān)測指標。目前，CAR-T細胞療法已在幾種不同類型自身免疫性疾病中顯示出誘導(dǎo)長期無藥物緩解，主要靶向B細胞，以解決自身抗體介導(dǎo)的疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和特發(fā)性炎性肌病。當前研究著重納入多藥耐藥的自身免疫性疾病患者進行治療，但高?；颊唛_展早期CAR-T細胞療法或也可預(yù)防不可逆的器官損傷。盡管到目前為止，CAR-T細胞療法的安全性可控，但仍建議接受CAR-T細胞療法的自身免疫性疾病患者接受長期監(jiān)測。當然，CAR-T細胞療法不僅在自身免疫性疾病的治療方面取得進展。據(jù)公開資料，當前靶向CD19和BCMA的在研CAR-T細胞療法共有18款，普遍處在早期研發(fā)，其中臨床前4款、臨床1期12款，臨床1/2期4款，適應(yīng)證主要涵蓋系統(tǒng)性紅斑狼瘡、彌漫性大B細胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等。其中臨床1期在研療法詳細信息可見下表。希望未來能最大限度地發(fā)揮CAR-T細胞療法治療自身免疫性疾病的潛力，以及降低可能的風險，造福廣大患者。
注：本表由藥明康德內(nèi)容團隊根據(jù)公開資料梳理，為不完全統(tǒng)計。如有遺漏，歡迎補充（截止日期2024年7月8日）
