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引文中的托尼·英格利什女士現(xiàn)年 60 多歲，患有粘膜黑色素瘤，這是一種罕見的疾病，患上該病的人確診5年后大約只有四分之一的患者還活著。英格利什的患上的黑色素瘤就已經(jīng)轉(zhuǎn)移了，從最初的鼻部蔓延到了肺部、腎臟，最后是大腦。

在實驗室中生長約一周后，葡萄膜黑色素瘤的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（左）數(shù)量增加并包圍腫瘤。TIL 形成一個光環(huán)，包圍癌細(xì)胞（暗斑，右），摧毀腫瘤。

這次拯救英格利什女士的“神秘藥物”的原理其實很簡單，只需要從患者自身的腫瘤中提取針對癌癥的 T 細(xì)胞，在實驗室中將其培養(yǎng)至數(shù)十億個，然后再將其注入體內(nèi)。這些大規(guī)模涌入的T細(xì)胞會精準(zhǔn)瞄準(zhǔn)并攻擊癌細(xì)胞，在某些情況下，甚至?xí)?strong>消滅所有的癌細(xì)胞。

藥物lifileucel,以Amtagvi商品名銷售,已被批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤。但它也顯示出對其他實體瘤的希望。以上CT掃描顯示該藥物對一名男子腫瘤的有效性。

這種治療方法聽起來是不是覺得非常熟悉？其實，F(xiàn)DA在此之前就已經(jīng)批準(zhǔn)了其他基于T細(xì)胞的療法在治療血液癌癥方面的應(yīng)用，但這次確實是首次FDA批準(zhǔn)用于實體瘤的T細(xì)胞療法。畢竟，實體瘤可是占了全球新發(fā)癌癥病例的約90%。

淋巴T細(xì)胞正在攻擊腫瘤細(xì)胞

然而，TIL療法并沒有你想象的那么神奇和萬能。就拿這次實驗舉例，在基于英格利什在內(nèi)的 73 名參與更大規(guī)模臨床試驗的患者中，只有 3 人的癌癥徹底消失了，但近三分之一患者的病情都得到了些許緩解。你可能會覺得這個數(shù)字聽起來很低，但其實 TIL 療法對某些人來說可能是“最后的希望”了。匹茲堡大學(xué)癌癥外科醫(yī)生 Udai Kammula 就積極地認(rèn)為，隨著科學(xué)家更好地掌握患者的適應(yīng)癥以及哪些 T 細(xì)胞最強(qiáng)大，TIL療法的效果只會越來越好。

在 TIL 療法中，醫(yī)生切除患者的一部分腫瘤（1）并提取腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞，一種 T 細(xì)胞 （2）?？茖W(xué)家在實驗室中使用白細(xì)胞介素-2 培養(yǎng)數(shù)十億個白細(xì)胞介素-2，白細(xì)胞介素-2 是一種促進(jìn)細(xì)胞生長的分子 （3）?；颊呓邮芑?，使身體準(zhǔn)備好接受 T 細(xì)胞的輸注，這些細(xì)胞被注射到血液中 （4）。

TIL療法的的早期發(fā)展其實并不算順利?，F(xiàn)在我們當(dāng)然知道，免疫系統(tǒng)是能夠攻擊癌癥的，然而在1974年Rosenberg教授剛開始在美國國家癌癥研究所工作時，這個觀點卻備受質(zhì)疑：大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，免疫系統(tǒng)無法區(qū)分健康細(xì)胞和癌細(xì)胞。

Rosenberg對此并不茍同。1968年，他遇到了一位特殊的病人。十幾年前，這位病人已經(jīng)進(jìn)行了手術(shù)切除了大部分癌變的胃。盡管他的肝臟和淋巴結(jié)也布滿了腫瘤，但因為無法手術(shù)，醫(yī)生也沒有進(jìn)行進(jìn)一步的治療。

神奇的事情緊接著發(fā)生了：在后來的一次膽囊手術(shù)中，Rosenberg發(fā)現(xiàn)，這個人的癌癥竟然完全消失了。他沒有接受任何額外治療，但卻神奇地康復(fù)了。這件事情讓Rosenberg印象深刻。他在2021年寫道，這是“醫(yī)學(xué)上最罕見的事件之一”。

美國國家癌癥研究所的腫瘤學(xué)家史蒂文·羅森伯格 （Steven Rosenberg） 是率先將腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞療法作為癌癥治療方法的先驅(qū)。

這個不可思議的病例一直縈繞在他的腦海中。Rosenberg認(rèn)為，這很可能是病人的免疫系統(tǒng)追蹤并消滅了癌癥。這一想法讓他踏上了探索免疫系統(tǒng)抗癌能力的道路。

抱著這樣的堅持和毅力，1988年，經(jīng)過多年的實驗室和臨床研究，Rosenberg團(tuán)隊終于取得了突破。在一項涉及20名黑色素瘤患者的試驗中，癌癥已經(jīng)擴(kuò)散到身體的其他部位，但在超過一半的患者中，腫瘤有所縮小。這些患者就是接受了TIL療法，即從腫瘤中提取的浸潤淋巴細(xì)胞，并在實驗室中擴(kuò)增，隨后再加上白細(xì)胞介素-2（IL-2）的注射，這種分子有助于細(xì)胞的生長。這項工作首次證明，淋巴細(xì)胞也可以作為一種活性藥物治療癌癥。

腫瘤反應(yīng)性淋巴細(xì)胞的制備

相比TIL療法，其實還有一種比TIL治療發(fā)展更快的方法叫做CAR-T細(xì)胞療法，全稱為嵌合抗原受體T細(xì)胞療法。通過基因工程，科學(xué)家可以修改患者自身的T細(xì)胞，使其能夠識別特定的癌細(xì)胞信號。這些定制的細(xì)胞就像嗅到獵物氣味的獵犬一樣，可以追蹤某些癌癥。

然而，試圖設(shè)計出能夠識別并鎖定實體腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞一直是個棘手的挑戰(zhàn)。找到一種能夠向T細(xì)胞明確指示“癌癥”的腫瘤細(xì)胞的獨特分子信號并不容易。目前，這種療法僅被批準(zhǔn)用于血液癌癥，這大大局限了CAR-T療法在臨床上的應(yīng)用。

CAR-T細(xì)胞療法可能對文章開頭英格利什女士的黑色素瘤或其他實體瘤無效，但這正是TIL療法派上用場的地方！

CAR-T療法和TIL療法各有所長

在過去的十年里，基于腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）的自體細(xì)胞轉(zhuǎn)移（ACT）療法主要應(yīng)用于晚期癌癥的二線或更晚階段治療。這引發(fā)了對PD-1抑制劑耐藥的腫瘤是否也會對TIL療法產(chǎn)生耐藥性的擔(dān)憂。然而，后續(xù)研究表明，即使在免疫檢查點抑制劑（CPI）廣泛應(yīng)用后，TIL療法的效果依然可觀，反應(yīng)率與CPI時代前相似，或者雖然有所降低，但依舊顯著。

例如，在一項針對不可切除的III至IV期黑色素瘤患者的研究中，66名經(jīng)過多次治療的患者接受了TIL療法，隨后配合高劑量的IL-2治療。研究結(jié)果顯示，36%的患者出現(xiàn)了客觀反應(yīng)，其中3%完全反應(yīng)，33%部分反應(yīng)。此外，在一項多中心、隨機(jī)III期試驗中，TIL療法與標(biāo)準(zhǔn)伊匹木單抗治療進(jìn)行對比，結(jié)果顯示TIL療法顯著延長了患者的無進(jìn)展生存期，并且完全反應(yīng)率也更高。

目前針對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的TIL研究

然而，對于轉(zhuǎn)移性非皮膚黑色素瘤，治療仍然面臨重大挑戰(zhàn)。尤其是在粘膜和葡萄膜黑色素瘤中，由于免疫反應(yīng)較弱，新療法的改善效果有限。盡管如此，TIL療法在這些難治性疾病中仍顯示出一定的潛力。例如，在一項研究中，TIL療法在20名葡萄膜黑色素瘤轉(zhuǎn)移患者中取得了35%的客觀反應(yīng)率。雖然反應(yīng)頻率和持續(xù)時間較皮膚黑色素瘤低，但TIL療法依然可能成為未來治療這些難治性疾病的重要手段。

TIL療法主要還是在黑色素細(xì)胞瘤中效果明顯

最近還有研究表明，腫瘤內(nèi)T細(xì)胞的高浸潤率通常是良好的預(yù)后指標(biāo)，能夠預(yù)測多數(shù)已研究腫瘤類型中較長的無病生存期或更好的總體生存率。這一發(fā)現(xiàn)提示，TIL療法在多種實體瘤中也具有不小的潛力！

目前，除黑色素瘤外，TIL療法在HPV相關(guān)惡性腫瘤、非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌中的表現(xiàn)最為突出。然而，這些非黑色素瘤癌癥的整體反應(yīng)率仍然較低，通常在8-24%之間。盡管原因尚不完全清楚，但黑色素瘤的高突變負(fù)擔(dān)和廣泛的T細(xì)胞浸潤可能是其更高反應(yīng)率的部分原因。此外，黑色素瘤中的旁觀者T細(xì)胞比例可能低于其他癌癥類型，這也可能解釋了TIL療法在黑色素瘤中的成功率較高。

有些癌癥攜帶的基因突變（稱為腫瘤突變負(fù)擔(dān)）比其他癌癥多，例如，皮膚黑色素瘤的突變往往比影響眼睛的葡萄膜黑色素瘤多得多。

為了提高TIL療法在非黑色素瘤實體瘤中的效果，科學(xué)家們正在探索新的策略。例如，通過全基因組測序識別并選擇性擴(kuò)增靶向特定突變腫瘤抗原（新抗原）的T細(xì)胞是一項備受關(guān)注的研究方向。在胃腸道癌癥和乳腺癌中，早期研究已成功擴(kuò)增出針對KRAS和其他新抗原的TIL，并顯示出臨床反應(yīng)。此外，將TIL療法與抗PD-1抗體聯(lián)合使用也在一些臨床試驗中取得了積極成果。例如，頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和宮頸癌的整體反應(yīng)率分別達(dá)到了43%和57%。

另一個值得關(guān)注的策略是通過基因工程技術(shù)來生成表達(dá)新抗原特異性T細(xì)胞受體（TCR）的T細(xì)胞。在一項針對胰腺癌的研究中，靶向KRAS突變的TCR療法已引發(fā)部分臨床反應(yīng)，這為未來的治療方案提供了新的思路。

總的來說，雖然TIL療法在非黑色素瘤實體瘤中的應(yīng)用還處于探索階段，但通過結(jié)合CPI和基因工程技術(shù)等新方法，療效未來有望進(jìn)一步提升。

非黑色素瘤實體瘤的TIL研究

TIL（腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞）療法的前景充滿希望，但也伴隨著挑戰(zhàn)。2024年2月，隨著Amtagvi的批準(zhǔn)，多個癌癥中心開始為患者提供這種治療。截至5月，已有超過100名患者參與了Amtagvi治療。

科學(xué)家們也在努力使TIL療法對更大比例的晚期黑色素瘤患者有效。例如，目前正在進(jìn)行的臨床試驗將TIL療法與免疫檢查點抑制劑藥物結(jié)合。初步結(jié)果表明，這種組合治療可以增加受益患者的比例。在接受組合治療的22名轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，近64%顯示出一定的治療反應(yīng)。盡管TIL療法取得了進(jìn)展，但其昂貴的費用仍然是廣泛應(yīng)用的障礙。此外，并非所有患者都對這種治療產(chǎn)生反應(yīng)，研究人員正在努力探索如何提高其有效性，并將TIL療法擴(kuò)展到其他實體瘤的治療中！