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自十多年前靶向CTLA4的伊匹木單抗（Ipilimumab）首次用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤以來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的研究和應(yīng)用可謂如火如荼，如今，至少有8種ICI和35種基于ICI的聯(lián)合免疫療法獲得FDA批準(zhǔn)。對于選擇ICI治療的患者來說，準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物既能最大化治療效果，又能減少不良反應(yīng)。本篇文章來自 nature reviews cancer，全面總結(jié)了用于預(yù)測ICI反應(yīng)或耐藥的各類生物標(biāo)志物（圖1），以及當(dāng)前的挑戰(zhàn)和進(jìn)展。

圖1 實(shí)體腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑的預(yù)測性生物標(biāo)志物

程序性細(xì)胞死亡蛋白（PD1）通過與其兩個(gè)配體——PDL1和PDL2的相互作用負(fù)向調(diào)節(jié)T細(xì)胞的免疫活性。PD1和PDL1的單克隆抗體已被FDA批準(zhǔn)用于各種癌癥類型（圖2）。通過對腫瘤組織進(jìn)行PDL1的免疫組化（IHC），進(jìn)行TPS評分，即在任何強(qiáng)度下顯示部分或完全膜染色的活腫瘤細(xì)胞的百分比，最初被FDA批準(zhǔn)作為晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的伴隨診斷測試。

但是，由于各種原因，PDL1作為預(yù)測ICIs反應(yīng)的生物標(biāo)志物的廣泛應(yīng)用受到限制。首先，最有可能從治療中受益的隊(duì)列臨界值因癌癥類型而異。其次，評估PDL1表達(dá)的細(xì)胞群也因癌癥類型而異，其中包括腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞或兩者組合。再次，許多癌癥類型在PDL1表達(dá)與免疫治療應(yīng)答之間幾乎沒有相關(guān)性。最后，在同一患者中，PDL1在不同腫瘤病變中，甚至在同一腫瘤中表達(dá)不一致。

免疫治療是否有反應(yīng)主要看T細(xì)胞能否識別新抗原。目前，從腫瘤組織和循環(huán)腫瘤DNA （ctDNA）中獲得樣本，進(jìn)行下一代測序（NGS），可以測量腫瘤突變負(fù)荷（TMB）。TMB強(qiáng)弱取決于多種因素，包括：腫瘤呈現(xiàn)的腫瘤新抗原；腫瘤新抗原被免疫系統(tǒng)識別；宿主產(chǎn)生抗原特異性反應(yīng)的能力等。

基于組織生物標(biāo)志物具有一下局限性：①分析方法的局限性；②生物標(biāo)志物的準(zhǔn)確性和一致性；③腫瘤的異質(zhì)性；④患者的異質(zhì)性。因此，需要尋找新的生物標(biāo)志物。

由于生物標(biāo)志物的表達(dá)可能會隨著時(shí)間的推移和治療進(jìn)程而改變，因此，對腫瘤和免疫生物學(xué)的靜態(tài)、單一評估是不夠真實(shí)的。幾項(xiàng)研究表明，當(dāng)治療前和治療后的樣本一起納入時(shí)，與ICI治療相關(guān)的反應(yīng)/無反應(yīng)變化更易識別,這說明了動(dòng)態(tài)而非靜態(tài)生物標(biāo)志物的重要性。

1. 低侵入性動(dòng)態(tài)生物標(biāo)志物

動(dòng)態(tài)進(jìn)行組織取樣具有局限性，因此，基于血液的分析被認(rèn)為是一種更適合縱向評估的模式。其易于獲取，并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較低，侵入性小，患者的疼痛更少，可以廣泛應(yīng)用，更具有成本效益。這種方法還具有對個(gè)體內(nèi)所有腫瘤病變進(jìn)行生物學(xué)評估的優(yōu)勢（反映的是平均讀數(shù)，而不是特定部位的讀數(shù)），因此可以很好地評估與治療相關(guān)的系統(tǒng)動(dòng)態(tài)變化。

2. 放射組學(xué)作為預(yù)測因子

通過使用非侵入性生物標(biāo)志物（如影像數(shù)據(jù)），也可以克服基于組織活檢的局限性。成像生物標(biāo)志物的優(yōu)點(diǎn)是能夠可視化任何時(shí)間點(diǎn)、任何轉(zhuǎn)移潛在部位的腫瘤，因此它們可以在未來作為非侵入性動(dòng)態(tài)生物標(biāo)志物發(fā)揮作用。

3. 腸道微生物組生物標(biāo)志物

大量研究表明，特定的腸道微生物組與各種癌癥類型的ICI反應(yīng)顯著相關(guān)。四項(xiàng)宏基因組研究的薈萃分析證明某些細(xì)菌分類群、代謝組學(xué)途徑的富集與黑色素瘤患者的ICI反應(yīng)顯著相關(guān)（圖3）。此外，新的機(jī)器學(xué)習(xí)模型已經(jīng)能夠?qū)⑻囟?xì)菌屬與免疫治療反應(yīng)聯(lián)系起來。其他研究甚至揭示了單個(gè)細(xì)菌類群能正向或負(fù)向調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)，從而在癌細(xì)胞免疫逃逸方面發(fā)揮作用。

圖3 黑色素瘤示意圖